论文摘要
丁酸氯维地平是第三代新型短效二氢吡啶类钙通道拮抗剂,通过阻断钙离子内流而达到扩张血管、降低心肌需氧等作用。经大量临床试验和药物研究证实,其作用效果快而强,适用于治疗不宜口服或口服无效的高血压,也可用于治疗外科手术后急性血压升高。丁酸氯维地平原料药是由上海医药工业研究院合成提供,本论文展开对其有关物质和含量测定方法,以及稳定性的相关研究。药品的有关物质、含量测定方法和稳定性研究是药品质量标准中的重要一环,也是药物临床前研究的一个重要内容。药品质量标准研究过程中,需要对药品的质量做一个全面的分析,保证药品质量安全和可靠,保证临床前研究和临床研究的顺利进行,以及药品上市后的用药安全。本文在《中国药典》和国家有关药品质量研究的技术规定指导下,对丁酸氯维地平的有关物质、含量测定方法和稳定性进行了系统的研究。本次课题运用了高效液相色谱（HPLC）技术和高效液相色谱-飞行时间质谱联用（HPLC-QTof-MS）技术对涉及到的样品进行分析,并对样品的强制降解情况进行了深入探索,具体分为以下三部分：1)HPLC法测定丁酸氯维地平原料药有关物质建立了丁酸氯维地平中7种有关物质的HPLC检测方法,并研究了不同流动相、不同色谱柱对分离度的影响。最终采用了Ultimate AQ-C 18反相水性色谱柱,在乙腈-甲醇-磷酸缓冲盐流动相体系下梯度洗脱,成功分离各有关物质,并实现对样品的检测。2)HPLC法测定丁酸氯维地平原料药含量建立了基于HPLC丁酸氯维地平含量测定方法。色谱条件为：Ultimate AQ-C 18反相水性色谱柱（250mm×4.6mm,5μm）,流动相：V（乙腈：甲醇=2：1）：V（50mM磷酸二氢钠缓冲液,pH≈3）=60：40,流速15 mL/min,检测波长220nm,柱温35℃,进样体积20μL,方法评价结果显示本法准确、专属。将此方法应用于样品的检测,并将此方法与铈量法进行对比。3)丁酸氯维地平原料药的稳定性研究本部分论文根据药物稳定性试验指导原则,对丁酸氯维地平进行稳定性研究,目前已经开展了影响因素试验、加速试验、长期试验。影响因素包括强光试验、高温试验、高湿试验,研究中对稳定性样品的性状、主成分含量和有关物质进行分析,加速试验包括0、1、2、3、6个月的检测,长期试验包括0、3、6、9、12、18个月的检测。试验结果表明,丁酸氯维地平在加速试验6个月内、长期试验18个月内、以及高温、强光、高湿等条件下均稳定,但样品略具引湿性,故不宜在高湿条件下保存。本部分论文还依据人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）指导原则,采用HPLC-QTof-MS技术对其降解行为进行了研究,包括酸性、碱性、氧化、光照以及高温等条件。实验结果表明药品在酸性、碱性条件下降解的情况显著,在高温条件下的降解较为缓和,而在氧化和光照条件下非常稳定,基本没有降解产物生成。随后根据得到的质荷比、保留时间,确证了酸性、碱性、高温条件下均降解出已知产物。