吡利霉素中间体的合成研究

论文摘要

吡利霉素是林可霉素类抗菌药物,抗菌活性较林可霉素强。主要用于奶牛的治疗,是治疗乳腺炎的良好药物。本论文对吡利霉素的中间体（2S）-N-叔丁氧羰基-4-羰基-哌啶酸的合成工艺进行了研究,对反应条件进行了优化。由L-天冬氨酸和甲醇反应得到L-4-甲基-天冬氨酸,然后与丙烯酸甲酯经麦克尔加成,得到（2S）-[（2-甲氧羰基-乙基）-氨基]-丁二酸-4-甲酯,再引入Boc进行氨基保护得到（2S）-[叔丁氧羰基-（2-甲氧羰基-乙基）-氨基]-丁二酸-4-甲酯,然后与甲醇钠发生狄克曼缩合和水解反应,得到（2S）-N-叔丁氧羰基-4-羰基哌啶酸。本文对各步进行了优化探讨。在合成L-4-甲基天冬氨酸甲酯,探讨了浓硫酸法、氯化氢法、氯化亚砜法、乙酰氯法四种方法,最终以乙酰氯法为最佳条件进行甲酯化反应。采用氮气保护和无水处理的混合溶剂的条件,进行迈克尔加成和氨基保护反应得到（2S）-[叔丁氧羰基-（2-甲氧羰基-乙基）-氨基]-丁二酸4-甲酯,反应时间缩短8小时,收率可达到67.5%。在（2S）-N-叔丁氧羰基-4-羰基哌啶酸的后处理中,采用羧基成盐再水解成酸的方式,优于硅胶柱层析分离,操作简单。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 绪论
• 1.1 引言
• 1.2 兽药的发展与现状
• 1.2.1 新上市的兽药结构药物
• 1.2.2 新上市的兽药用复方制剂
• 1.3 抗生素的分类
• 1.4 抗生素杀菌作用的主要机制
• 1.5 抗生素的抗性机理
• 1.6 抗生素的使用原则
• 1.7 林可胺类药物
• 1.7.1 林可胺类药物简介
• 1.7.2 作用机理
• 1.7.3 不良反应
• 1.8 吡利霉素
• 1.8.1 吡利霉素简介
• 1.8.2 作用机制
• 1.8.3 应用
• 1.9 开发吡利霉素的意义
• 第二章 合成路线的确定
• 2.1 吡利霉素的合成路线
• 2.1.1 策略一
• 2.1.2 策略二
• 2.2 吡利霉素中间体的合成路线
• 2.2.1 L-4-甲基天冬氨酸甲酯的合成
• 2.2.2 （2S）-[（2-甲氧羰基-乙基）-氨基]-丁二酸-4-甲酯的合成
• 2.2.3 （2S）-[叔丁氧羰基-（2-甲氧羰基-乙基）-氨基]-丁二酸-4-甲酯的合成
• 2.2.4 （2S）-N-叔丁氧羰基-4-羰基哌啶酸的合成
• 第三章 结果与讨论
• 3.1 L-4-甲基天冬氨酸甲酯的合成
• 3.1.1 浓硫酸法
• 3.1.2 氯化氢法
• 3.1.3 氯化亚砜法
• 3.1.4 乙酰氯法
• 3.1.5 四种方法的比较
• 3.1.6 产物分析
• 3.2 （2S）-[（2-甲氧羰基-乙基）-氨基]-丁二酸-4-甲酯的合成
• 3.2.1 反应机理分析
• 3.2.2 影响因素分析
• 3.2.2.1 催化剂对反应的影响
• 3.2.2.2 溶剂对反应的影响
• 3.2.2.3 反应物投料比的影响
• 3.2.3 产物分析
• 3.3 （2S）-[叔丁氧羰基-（2-甲氧羰基-乙基）-氨基]-丁二酸-4-甲酯的合成
• 3.3.1 影响因素分析
• 3.3.1.1 温度对反应的影响
• 3.3.1.2 溶剂对反应的影响
• 3.3.1.3 pH值的影响
• 3.3.2 产物分析
• 3.4 （2S）-N-叔丁氧羰基-4-羰基哌啶酸的合成
• 3.4.1 反应机理分析
• 3.4.2 影响因素分析
• 3.4.2.1 溶剂对反应的影响
• 3.4.2.2 催化剂对反应的影响
• 3.4.2.3 溶剂用量对反应的影响
• 3.4.2.4 温度对反应的影响
• 3.4.3 产物分析
• 3.5 （2S）-N-叔丁氧羰基-4-羰基哌啶酸的纯化
• 3.5.1 产物分析
• 第四章 总结
• 第五章 实验部分
• 5.1 试剂与仪器
• 5.1.1 仪器
• 5.1.2 试剂
• 5.2 液相条件
• 5.3 L-4-甲基天冬氨酸甲酯
• 5.3.1 浓硫酸法
• 5.3.2 氯化氢法
• 5.3.3 氯化亚砜法
• 5.3.4 乙酰氯法
• 5.4 （2S）-[（2-甲氧羰基-乙基）-氨基]-丁二酸-4-甲酯
• 5.4.1 氢氧化锂（氢氧化钾）法
• 5.4.2 三乙胺法
• 5.5 （2S）-[叔丁氧羰基-（2-甲氧羰基-乙基）-氨基]-丁二酸-4-甲酯
• 5.6 （2S）-N-叔丁氧羰基4-羰基哌啶酸
• 5.6.1 金属钠法
• 5.6.2 甲醇钠法
• 5.7 （2S）-N-叔丁氧羰基-4-羰基-哌啶酸的纯化
• 参考文献
• 附录
• 致谢
• 研究成果及发表的学术论文
• 作者简介
• 附件