论文摘要
目的观察甲磺酸法舒地尔（fasudil mesylate，FM）对犬脑血管痉挛的舒张作用，并探讨其对缺血性脑损伤的保护作用及机制研究。方法1．经十二指肠给予麦角胺咖啡因片建立犬脑血管痉挛模型，观察给予FM后两小时内脑血流量、脑血管阻力、股动脉血流量、股动脉血管阻力、心率、收缩压、舒张压及平均动脉压的变化；用离体血管环实验方法观察FM对血管舒缩功能的影响；2．大鼠局灶性脑缺血采用大脑中动脉栓塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）2 h再灌注24 h模型，模型成功后观察神经行为学评分，检测脑梗死体积，脑组织形态学变化，及诱导型一氧化氮合酶（inducednitric oxide synthetase，iNOS）和内皮型一氧化氮合酶（endothelium nitric oxide synthetase，eNOS）的表达；3．采用急性离体脑片培养氧糖剥夺（oxygen-glucose deprivation，OGD）／再氧合（Reoxygenation，REO）模型，观察FM对脑片组织细胞活力的影响，并检测脑片组织中iNOS及过氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的活性；4．利用过氧化氢（hydrogen peroxide，H2O2）造氧化应激模型，观察FM对PCl2细胞活力的影响。通过Hoechst染色，丫啶橙（Acridine orange，AO）／溴化乙啶（Ethidium bromide，EB）荧光双染观察细胞凋亡，2，7-二氯氢化荧光素（2’，7’-dichlorodihydrofluorescindiacetate，DHCF-DA）荧光染色观察细胞内过氧化物的生成，硝基四氮唑蓝（nitrobluetetrazolium，NBT）定量检测细胞内过氧化物水平；并通过qPCR及Western blot的方法检测凋亡相关基因Bax／bcl-2的表达。结果（1）FM(0．35、1．2、3．5 mg·kg-1)给药后可依剂量地降低脑血管阻力，增加脑血流量，作用持续2h；最大流量增加值与模型对照组比较可达27％；而其对股动脉血流量、股动脉血管阻力、心率、收缩压、舒张压及平均动脉压的影响较轻微；在离体血管环实验中，FM对甲氧胺（methoxamine，Met）及氯化钾（postassium，KCl）所致的血管收缩均有明显的舒张作用，其舒张作用在有内皮组与去内皮组之间无统计学差异；FM能使Met量效曲线非平行右移，Emax降低。（2）FM可改善大鼠大脑中动脉栓塞引起的神经行为学障碍，减少脑梗死体积，显著减少皮层神经元丢失，同时检测到皮层脑组织中eNOS蛋白表达明显增加，iNOS蛋白表达降低。（3）FM可显著改善大鼠皮层及海马脑片OGD／REO损伤后的脑片组织活性，同时抑制脑片组织中炎症相关蛋白iNOS的活性并增加SOD的活性。（4）FM可显著抑制H2O2所致PCl2细胞活力下降并抑制细胞凋亡，同时降低细胞内过氧化物的水平，并在mRNA及蛋白水平均降低Bax／bcl-2的比率。结论（1）FM静脉输注给药对犬痉挛脑血管有扩张作用，可明显降低脑血管阻力，增加脑血流量；与其对外周血管的作用比较，FM对脑血管作用选择性强，起效剂量低，起效亦较快；FM的舒血管作用与血管内皮细胞无明显关联，此作用为非内皮依赖性舒张作用。（2）在整体动物和离体脑片水平均观察到FM对脑缺血损伤有明显的保护作用，此作用可能与eNOS／iNOS有关；而进一步在细胞水平发现FM对脑损伤的保护作用可能与其直接抑制细胞损伤和细胞凋亡有关，而降低细胞内过氧化物的水平及抑制线粒体Bcl-2家族成员介导的细胞凋亡可能参与了此作用。
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