灯盏花素缓释片的制备及药物动力学研究

论文摘要

灯盏花素（breviscapine）是从灯盏花中提取的黄酮类有效成分,治疗心脑血管疾病疗效显著。由于灯盏花素体内消除速率快,给药半衰期短,生物利用度低,本文以灯盏花素为模型药物,选用羟丙基甲基纤维素（HPMC）为主要辅料制备了日服一次的骨架缓释片。本文对灯盏花素骨架缓释片进行了以下系统的研究：1处方前研究测定了灯盏花素在不同介质中的溶解度,建立了灯盏花素含量测定以及体外释放度的紫外分析方法。方法准确可靠,简便快捷。2处方工艺研究首先,进行了处方工艺的单因素考察,结果表明HPMC的用量、碳酸氢钠的用量以及粘合剂中PVP的浓度是影响灯盏花素缓释片释药行为的主要因素,在此基础上安排正交试验,筛选得到最佳处方,制备了灯盏花素骨架缓释片。其次,对自制缓释片进行初步质量评价,结果表明释放均一性和重现性良好,与灯盏花素普通片相比,具有良好的缓释特性。并对自制骨架片进行了影响因素考察,表明本品受高湿影响较大,应密闭保存。然后,对释药机理进行了初步探讨,结果表明灯盏花素缓释片的释放是亲水凝胶的骨架溶蚀和扩散机理并存。最后,对自制缓释片进行了稳定性研究,结果表明将自制片分别于加速试验条件下放置6个月和长期试验条件下放置9个月,样品的性状、含量及释放度等均符合规定,制剂质量基本稳定。3药物动力学研究以市售普通片作为对照,对灯盏花素缓释片进行了家犬体内的药动学研究,采用HPLC法对血药浓度进行了测定,结果表明自制缓释片和普通片药一时曲线下面积分别为37.8+17.7和13.0±6.5 （μg/ml）h，达峰时间分别为3.75+1.06h和1.92±0.63h,最大血药浓度分别为2.70±0.92μg/ml和3.48±1.36μg/ml,相对生物利用度为100.2±18.3%,说明两制剂吸收程度生物等效；与参比制剂相比,自制缓释片具有良好的缓释特性；口服灯盏花素缓释片后的体内累积吸收率与体外累积释放率的体内外相关性良好。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 前言
• 1.1 中药缓控释制剂的研究现状
• 1.2 选题的依据
• 1.3 课题的研究目的及意义
• 1.4 课题的主要研究内容
• 第二章 处方前研究
• 2.1 仪器与材料
• 2.2 试验方法与结果
• 2.2.1 灯盏花素在不同介质中溶解度的考察
• 2.2.1.1 标准曲线的绘制
• 2.2.1.2 灯盏花素在不同介质中溶解度的测定
• 2.2.1.3 灯盏花素在缓冲液中的稳定性
• 2.2.2 含量测定方法学研究
• 2.2.2.1 吸收波长的选择
• 2.2.2.2 标准曲线的绘制
• 2.2.2.3 稳定性试验
• 2.2.2.4 重复性试验
• 2.2.2.5 精密度试验
• 2.2.2.6 回收率试验
• 2.2.2.7 含量测定
• 2.2.3 释放度测定方法的建立
• 2.2.3.1 释放度试验条件的选择
• 2.2.3.2 释放度试验条件的确定
• 2.3 讨论
• 2.4 小结
• 第三章 灯盏花素缓释片的处方工艺研究及其评价
• 3.1 仪器与材料
• 3.2 处方筛选与优化
• 3.2.1 灯盏花素缓释片的制备工艺
• 3.2.2 灯盏花素缓释片的单因素考察
• 3.2.2.1 辅料与药物的差热分析（DSC）
• 3.2.2.2 HPMC黏度的影响
• 3.2.2.3 HPMC用量的影响
• 3.2.2.4 HPMC粒度对药物释放的影响
• 3加入量的考察'>3.2.2.5 NaHCO₃加入量的考察
• 3.2.2.6 湿法制粒和干法直接压片对药物释放的影响
• 3.2.2.7 粘合剂的选择
• 3.2.2.8 填充剂对药物释放的影响
• 3.2.2.9 片剂硬度的影响
• 3.2.3 正交试验优选处方
• 3.2.3.1 正交试验设计
• 3.2.3.2 正交试验结果
• 3.2.4 灯盏花素缓释片的处方工艺确定
• 3.2.4.1 处方确定
• 3.2.4.2 辅料在处方中的作用
• 3.2.4.3 工艺流程图
• 3.2.5 小试工艺验证
• 3.3 缓释片释放度重现性、均一性考察
• 3.3.1 释放重现性考察
• 3.3.2 释放均一性考察
• 3.3.3 缓释片与普通片释放度的比较
• 3.4 影响因素试验
• 3.4.1 高湿试验
• 3.4.2 高温试验
• 3.4.3 光照试验
• 3.5 释药机理的探讨
• 3.6 中试样品的制备及稳定性考察
• 3.6.1 中试样品的全检
• 3.6.2 中试样品的稳定性考察
• 3.6.2.1 加速试验
• 3.6.2.2 长期试验
• 3.7 讨论
• 3.8 本章小结
• 第四章 灯盏花素缓释片家犬体内药物动力学研究
• 4.1 仪器与试药
• 4.2 体内分析方法的建立
• 4.2.1 色谱条件
• 4.2.2 血浆样品的处理
• 4.2.3 方法学考察
• 4.2.3.1 标准曲线的制备
• 4.2.3.2 精密度与回收率试验
• 4.2.3.3 稳定性试验
• 4.2.3.4 检测限确定
• 4.3 灯盏花素缓释片家犬体内药物动力学研究
• 4.3.1 试验对象
• 4.3.2 试验设计与方法
• 4.3.3 试验结果
• 4.3.4 结果分析
• 4.3.4.1 生物等效性评价
• 4.3.4.2 体内外相关性研究结果
• 4.4 讨论
• 4.5 小结
• 全文总结
• 参考文献
• 致谢
• 发表论文