论文摘要
第一部分:恶性心律失常的遗传标记研究ATP敏感性钾通道基因多态性与冠心病室性心律失常发生关联研究目的:心室颤动是冠心病急性心肌梗塞患者死亡的重要原因。ATP敏感性钾通道是连接心肌细胞能量改变与心肌细胞电学变化的重要桥梁,对心肌缺血后心律失常发生有保护作用。本研究通对冠心病室性心律失常患者Kir6.2/KCNJ11基因的两个标签单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms,SNP）位点（rs5215,rs2285676）和SUR2A/ABCC9基因启动子区一个SNP位点（rs7316271）的筛查,明确上述SNP位点是否影响冠心病室性心律失常发生。方法:采用病例对照研究,选取冠心病合并室性心律失常患者238例,依据年龄性别匹配原则选择冠心病对照250例。病例源自北京阜外心血管病医院住院治疗的患者。并于社区体检人群选取正常对照组。记录详细临床资料并行相应临床辅助检查。用聚合酶链式反应—限制性内切酶长度多态性法进行基因多态分型。并对各SNP位点对临床表型进行关联分析。结果:三个所检测SNP位点中仅KCNJ11外显子3’UTR区标签SNP rs2285676（C/T）与冠心病室性心律失常发生显著相关。TT基因型在病例组中频率显著高于两组对照（病例组:17.72%;冠心病对照组:10.89%:正常对照组:12.05%:OR:1.331,P＜0.05）。校正年龄、性别等影响因素后该位点与冠心病室性心律失常发生仍显著相关（P＜0.05）。比较rs2285676不同基因型间静息心电图参数和超声心动图参数。结果显示静息心电图测定QTc值在三种基因型间差异显著,具有统计学意义（CC:386.56±72.48 ms:CT:392.66±52.51ms:TT:418.34±72.12ms,P=0.007）。结论:本研究结果提示心肌细胞KATP通道孔区蛋白Kir6.2编码基因KCNJ11外显子3’UTR区标签SNP:rs2285676（C/T）与冠心病患者室性心律失常发生相关。rs2285676（C/T）不同基因型间尚存在静息心电图QTc间期表型差异。第二部分:心力衰竭、恶性心律失常血清学标记物研究N—末端心房利钠肽和N—末端脑利钠肽与冠心病室性心律失常发生关联研究目的:通过研究N-末端心房利钠肽（N-terminal proatrial natriuretic peptide,NT-proANP）和N-末端脑钠肽（N-terminal brain natriuretic peptide,NT-proBNP）,以及左室射血分数（Left ventricular eject fraction,LVEF）对冠心病患者合并室性心律失常事件的相关性。明确NT-proANP和NT-proBNP是否可作为冠心病患者室性心律失常事件危险预测因子。方法:选取2005年4月～2006年1月我院住院冠心病患者400例。另选136名健康体检者为对照。记录一般临床情况并超声心动图测定左室射血分数（Leftventricular ejection fraction,LVEF）;ELISA（Enzyme-Linked ImmunosorbnentAssay）法测定血浆NT-proANP和NT-proBNP浓度。根据NYHA心功能分级标准将入选者分Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级和Ⅳ级。根据是否同时合并室性心律失常,将冠心病患者分为两组:室性心律失常组和无室性心律失常组。结果:病例组血浆NT-proANP、NT-proBNP浓度均显著高于对照组[NT-proANP:（4001.13±4421.42）fmol/ml比（1043.75±523.08）fmol/ml,P＜0.01;NT-proBNP（706.94±770.44）fmol/ml比（327.31±103.87）fmol/ml,P＜0.01]。Log（NT-proANP）、log（NT-proBNP）均与心功能分级呈显著正相关（前者r=0.659,后者r=0.690,P＜0.01）,与LVEF显著负相关（前者r=-0.493,后者r=-0.491,P＜0.01）。多元Logistic回归结果显示NT-proANP、NT-proBNP对左室收缩功能障碍（Left ventricular systolic dysfunction,LVSD）预测能力最强（前者OR=11.356,P＜0.01;后者OR=6.741,P=0.006）。NT-proANP、NT-proBNP对不同程度LVSD（LVEF＜50%、LVEF＜40%、LVEF＜30%）诊断ROC曲线下面积均＞0.73（P＜0.01）。比较室性心律失常组和无室性心律失常组患者血浆NT-proANP、NT-proBNP浓度及LVEF、左室舒张末内径（Left ventricular enddiastolic diameter,LVEDd）,结果提示LVEF、LVEDd在两组间差异显著,合并室性心律失常者LVEF明显低于无室性心律失常者（室性心律失常组:54.31±12.025%;无室性心律失常组:62.21±7.571%。P=0.011）。多元Logistic回归分析结果提示LVEF（OR=0.880,P=0.023）、年龄（OR=1.096,P=0.031）是室性心律失常发生的危险因素。血浆NT-proANP、NT-proBNP浓度,LVEDd对冠心病室性心律失常的发生无预测价值结论:NT-proBNP与Nt-proANP均能够反映冠心病患者心脏功能状态,与LVEF显著相关,可作为LVSD的诊断指标。LVEF与冠心病患者室性心律失常发生相关,可作为室性心律失常事件危险预测因子。NT-proBNP与Nt-proANP对冠心病患者室性心律失常的发生无预测价值。第三部分:不明原因恶性心律失常心电学标记研究云南不明原因猝死高危人群心电图危险因子研究目的通过总结云南不明原因猝死高发地区人群的心电图特征,发现其规律并为进一步的病因学研究提供线索。方法自2005年9月至2006年7月间,对云南的不明原因猝死高发区（宁蒗、鹤庆、大姚）三个自然村年龄为15～45岁的居民进行12导联静息心电图普查,以云南大理地区人群作为对照人群。共普查人群338例,男性175例,女性163例,平均年龄（33.4±11.7）岁。记录所有普查者的一般状况及疾病家族史。单盲法测量心电图各指标。结果猝死高发区与对照地区人群一样常见心律失常发生率均低,仅见于个别居民。大姚地区左室高电压发生率（34.6%）显著高于其他地区（P均＜0.01）。上述三个猝死高发区人群的QTc较对照地区显著延长[分别为（428.92±25.71）ms、（440.67±28.03）ms、（417.7±24）ms与（386.8±27.22）ms,P均＜0.05];U波出现率仅鹤庆地区显著高于对照地区（P＜0.05）;QUc上述各地区均显著高于对照地区[分别为（613.67±37.34）ms、（597.19±46.47）ms、（608.59±39.59）ms与（589.33±41.27）ms,P均＜0.01];U波呈宽大、高电压并与T波融合特征性表现;在7例有猝死家族史者中,6例有U波,4例呈病区特征性改变。结论云南省不明原因猝死高危人群心电图呈QT间期延长和U波特征性改变,提示可能存在潜在的心肌复极异常内因。第四部分:抗心律失常药物的电生理学研究参松养心胶囊对中华小型猪电生理特性及豚鼠心肌细胞动作电位的影响目的:临床研究证实传统中药参松养心可治疗快速性心律失常而不具有心动过缓的副作用。本实验旨在研究参松养心对细胞和心脏电生理的影响,揭示其副作用小的内在原因。方法:选用中华小型猪16只,随机分为两组,分别予参松养心及安慰剂喂养4周。给药前后记录体表心电图并行心内电生理检查,观察PR间期、QRS波宽度、T波宽度、QT间期、QTc、基础心率、固有心率（Intrinsic heart rate,IHR）、窦房结恢复时间（Sinus node recovery time,SNRT）、校正窦房结恢复时间（correctedsinus node recovery time,cSNRT）、窦房结传导时间（sinoatrial conduction time,SACT）、心房有效不应期（atrial effective refractory period,AERP）、房室结有效不应期（atrialventricular effective refractory period,AVNERP）及心室有效不应期（and ventricular effective refractory period,VERP）。全细胞膜片钳技术记录参松养心对豚鼠单个心室肌细胞动作电位影响。结果:体表心电图结果提示参松养心可显著加快中华小型猪基础心率（141.8±36.04至163.0±38.0次/分）,P=0.013),对PR间期、QRS宽度、T波宽度、QT间期及QTc无作用。完全阻断自主神经系统后参松养心可显著降低CSNRT和SACT（CSNRT:124.0±16.7 ms至69.0±18.8 ms;SACT:51.3±4.9 ms至34.6±10.9 ms:P＜0.05）;但对IHR及SNRT无影响。心内电生理检查结果提示参松养心明显缩短A-H间期、A-V间期、AERP、AVNERP、VERP（A-H:71.4±8.4至63.8±9.39 ms:A-V:92.0±13.0至77.0±12.0 ms:AERP:234.0±15.2至212.0±17.9:AVNERP:248.0±16.43至236.0±15.17 ms:VERP:208.0±23.9ms至170.0±22.4;P＜0.05）。参松养心显著缩短豚鼠单个心肌细胞动作电位时程(APD30:395.42±26.82 ms至318.33±49.75 ms,APD50:445.63±37.89 ms至366.38±55.19 ms:APD90:470.28±46.58 ms至398.53±60.92 ms:n=5,P＜0.05)。对APD30,APD50 and APD90抑制率分别为19.5%,17.8%and 15.3%,提示动作电位均匀缩短,未明显改变APD形态。参松养心不明显增加APD30至APD90间期长度（from 74.86±23.3 to 80.20±17.64 ms,P=0.558）,且对静息,膜电位亦无显著影响（from-70.46±3.99 mV to-74.47±7.06 mV,n=5,P＞0.05）。结论:本研究结果提示参松养心可显著加快中华小型猪基础心率但对IHR无作用,提示其加快心率作用系由自主神经介导。cSNRT和SACT在服用参松养心后显著下降提示参松养心可有效改善窦房结功能。心内电生理检查及全细胞膜片钳结果显示参松养心显著缩短AERP,AVNERP、VERP和APD,表明参松养心可有效的改善心脏传导功能。整个实验过程实验动物无心律失常事件发生,参松养心虽缩短APD但不改变APD形态,整个实验过程实验动物无心律失常事件发生,提示参松养心不会导致电学不均一性,应用安全。
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