论文摘要
目的:探讨MMP-9和TIMP-1在硬皮病模型鼠皮损纤维化形成中的作用以及辛伐他汀对硬皮病小鼠模型胶原合成、MMP-9和TIMP-1表达的影响。方法:每日用博莱霉素（0.5mg/ml）0.1ml在小鼠背部皮下注射,并给予相应处理,按实验设计定时收集标本,采用HE染色观察皮肤组织变化特点,比色法检察皮损羟脯氨酸含量,RT-PCR检测小鼠硬皮病皮损前胶原（pro-COL1α1） mRNA表达水平以及Western blot检测MMP-9和TIMP-1表达情况。结果:与对照组比较,硬化鼠模型皮损内MMP-9蛋白表达水平在第1-2周明显升高,第3-4周,仍有缓慢增加。而从第1周至第4周,TIMP-1蛋白表达水平随着时间的延长逐渐升高,第4周达顶峰;且TIMP-1表达与皮损硬化程度（羟脯氨酸含量）相平行。早期给药组中,模型组与阴性对照组比较,小鼠真皮内胶原增粗,表真皮厚度、羟脯氨酸含量、proCOL1α1 mRNA以及MMP-9和TIMP-1蛋白表达明显增加（P＜0.01）;而5mg/kg.d辛伐他汀处理组较模型组小鼠真皮厚度变薄（P＜0.05）,羟脯氨酸含量降低（P＜0.01）,皮损pro-COL1α1 mRNA、MMP-9和TIMP-1表达下降（P＜0.05）。硬化后给药组中,辛伐他汀处理组与空白对照组比较小鼠真皮厚度、羟脯氨酸含量以及MMP-9和TIMP-1均无明显改善,但pro-COL1α1 mRNA表达下降（P＜0.05）。结论:在博莱霉素诱导的硬皮病小鼠模型中,皮损早期以炎症浸润为主,晚期则以纤维化为主:MMP-9可能主要在早中期参与了硬皮病鼠模型皮肤硬化过程中细胞外基质胶原重构,而TIMP-1主要在中晚期在皮肤硬化/纤维化过程中发挥重要作用。无论早期还是硬化后给药,辛伐他汀均能抑制COL1α1 mRNA的表达;早期予以辛伐他汀处理可以减少胶原合成和MMP-9和TIMP-1表达,减轻博莱霉素诱导的小鼠皮肤硬化程度。硬化后予以辛伐他汀处理则对MMP-9和TIMP-1表达无明显影响,皮肤硬化改善不明显。提示辛伐他汀可能有助于早期硬皮病的治疗。