论文摘要
辅酶Q10(Coenzyme Q10)是一种含有10个异戊二烯结构侧链的葵烯醌,化学名为2,3-二甲氧基-5-甲基-6-十异戊烯基苯醌。1940年由Moore等发现,1957年Frederick从牛心线粒体中分离得到。其广泛存在于动物、植物、微生物等的亚细胞结构中,与动植物和微生物的生化过程有着密切的关系,是细胞自身合成的天然抗氧化剂和细胞代谢的激活剂。自1960年代中期首次被用于治疗心脏病开始,辅酶Q10作为一种重要的生化药物被广泛研究。近年来,辅酶Q10又被广泛用于化妆品、营养保健品以及食品添加剂。辅酶Q10的主要制备方法有:动植物组织提取法、微生物发酵法和化学合成法。从上世纪五六十年代开始,化学工作者们对辅酶Q10的合成路线一直进行着不懈的探讨与研究,至今基本形成了以侧链直接引入和侧链延长为主的半合成法,以及摆脱茄呢醇为起始原料限制的全合成方法。本文分两个方向探索辅酶Q10的化学合成新方法。首先以侧链延长法为基础,设计并尝试了若干条辅酶Q10高立体选择性半合成路线;另外利用固相合成技术完成了茄呢醇的高立体选择性全合成研究。辅酶Q10半合成研究的重点在于辅酶Q1衍生物的构建,即C5侧链的引入和修饰及其与茄呢砜偶联后磺酰基的脱除。在第一条半合成路线中,以甲氧基甲基保护的辅酶Q0还原物为起始原料,通过H/Li交换后与环氧乙烷偶联,成功向母环引入C2侧链,继而通过Swern氧化、Wittig反应、LiAlH4还原和溴代反应逐步构建C5侧链。其中通过Wittig反应构建双键,获得了92%的产率和99.3%的立体选择性。随后与茄呢砜偶联,完成50个碳骨架侧链的构建。通过对砜基脱除方法的反复探索,最终采用萘钠作为还原剂,实现了砜基的高效脱除:产率99%且未发现双键移位的异构产物。然后利用空气作为氧化剂,实现了保护基甲氧基甲基的脱除和酚的氧化反应一步完成,得到目标产物辅酶Q10,简化了反应过程,有效提高了合成效率。第二条合成路线以甲氧基甲基保护的辅酶Q0还原物的溴代物为起始原料,与C5侧链直接偶联,一步制得辅酶Q1衍生物,弥补了逐次构建C5侧链所导致的产率偏低的不足,提高了辅酶Q0的利用率;而利用Li/EtNH2作为还原剂脱除砜基,有效避免了第一条路线中大量使用萘锂的缺点。另一方面,尝试了葵异戊二烯醇和茄呢醇的全合成研究。其重要意义在于:1)通过这两个化合物的全合成研究可以丰富化学理论和合成方法,提高合成能力,扩展反应的应用范围; 2)可以为建立聚异戊烯及类似长链化合物的合成策略积累经验规律; 3)可以为辅酶Q10等有重要应用价值的化合物的化学合成研究提供理论和技术支持。以香叶醇为起始原料,按照(C10+C10)+(C10+C10)+C10的合成策略,通过二次二氧化硒末端甲基选择性氧化,三次改进的Biellmann-Ducep偶联和三次磺酰基脱除反应完成了葵异戊二烯醇的全合成。此汇聚式的合成策略特别适合于较长链的低聚异戊二烯类化合物的合成,可以有效缩短反应路线,提高合成效率。但是异构化产物繁多,提纯困难的缺点仍然无法避免。因此,我们在均相合成葵异戊二烯醇路线的基础上,将香叶醇固载在DHP-MO型树脂上,按照(C10+C10)+C5+(C10+C10)的策略,通过两次氧化反应,三次偶联和磺酰基脱除反应,建立了茄呢醇的固相合成方法,成功避免了均相合成过程中繁琐的色谱纯化操作。总之,通过对辅酶Q10的半合成和茄呢醇的全合成研究,开发了几条有潜在工业化价值的合成路线,为辅酶Q10的合成奠定了化学基础。