论文题目: BAG-1—GR信号通路调控糖皮质激素抗炎效应的研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 内科学
作者: 张方
导师: 钱桂生
关键词: 糖皮质激素,糖皮质激素受体,糖皮质激素抵抗,干扰,信号转导,核转位,急性肺损伤,转录激活活性,全身炎症反应综合征
文献来源: 第三军医大学
发表年度: 2005
论文摘要: 1. 背景与目的: 急性肺损伤(acute lung injury, ALI)/急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)是临床上常见的急性低氧血症性呼吸衰竭,其发病机制是创伤、休克、感染等引起的全身炎症反应综合征(Systemic inflammatory response syndrome, SIRS)在肺部的表现,并最终发展为终末呼吸单位弥漫性损伤并发渗出性肺水肿。ARDS是临床病死率极高的危重症,其病死率约50%。研究发现,ALI/ARDS的发生与过度的全身炎症反应(SIRS)有关。如果能够在SIRS这一环节进行及时、正确的调控全身性炎症反应,就可以在很大程度上降低ALI/ARDS的病死率。糖皮质激素(glucocorticoid, GC)是治疗ARDS应用较普遍的药物,其中糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR)是GC效应发挥的关键环节。尽管GC对肺脏的保护效应是肯定的,但目前临床上应用GC救治ARDS病人的远期治疗效果不甚理想,据多中心临床研究发现,GC不能降低ARDS的发生率和病死率,大剂量GC应用的后果可能是感染扩散所导致的病死率增加。近年来研究表明,ARDS病人存在着GC抵抗,这种GC抵抗机制不明确,可能与GR表达下调或GR功能受到抑制有关。所以,本课题以脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)致SIRS-肺损伤组大鼠以及地塞米松(Dexamethasone, Dex)治疗组大鼠为研究对象,对GR的表达和活性调控机制进行深入研究,旨在阐明外源性GC治疗SIRS-肺损伤大鼠的同时,BAG-1-GR信号通路被激活。该信号通路负向调节GR抗炎活性,是导致外源GC抵抗(glucocorticoid receptor resistance)的重要原因。2. 研究方法与内容本实验运用蛋白免疫印迹、凝胶迁移率电泳、逆转录PCR、免疫细胞化学染色、GRE 体外转录激活分析等技术,分以下3 个部分进行了探讨:1)首先对LPS 致SIRS-肺损伤组大鼠血清皮质醇、肺组织细胞GR 表达和DNA 结合力的变化特点进行分析;研究LPS+Dex、LPS+Dex+Dex 治疗组大鼠肺组织细胞糖皮质激素受体DNA 结合力的变化,阐明LPS 致SIRS-肺损伤组大鼠存在着内源性和外源性的GC 抵抗及其可能机制;2)通过研究LPS+Dex 治疗组大鼠肺组织细胞中GR 辅伴侣蛋白Bcl-2 相关抗凋亡蛋白-1 (Bcl-2-associated athanogene 1, BAG-1)表达变化及其与GR 的相互作用关
论文目录:
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论文正文 BAG-1—GR 信号通路调控糖皮质激素抗炎效应的研究
前言
第一部分 SIRS-肺损伤大鼠肺组织 GR 表达及 DNA 结合力变化的研究
材料和方法
结果
讨论
第二部分 BAG-1 表达变化及其与 GR 相互作用的研究
材料和方法
结果
讨论
第三部分 BAG—1—GR 信号通路调节肺泡巨噬细胞炎症的研究
材料和方法
结果
讨论
全文结论
致谢
照片
参考文献
文献综述一 RNA 干扰研究进展
参考文献
文献综述二 BAG-1:细胞生长和存活的多功能调节子
参考文献
攻读博士学位期间发表的文章
发布时间: 2005-11-08
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