论文摘要
第一部分五聚素3基因多态性与大动脉炎的关联研究研究背景大动脉炎（Takayasu arteritis,TA）是一种主要累及主动脉及其分支的慢性进行性非特异的血管炎性病变,其病因及其发生发展被普遍认为与免疫和炎症反应相关。五聚素3 （Pentraxin-3, PTX3）是一种在免疫和炎症反应中发挥重要作用的多功能的细胞因子,本研究通过分析PTX3基因多态性及基因表达来更深入的探讨其与大动脉炎的相关性。研究方法采用病例对照研究方法,选取中国汉族大动脉炎患者100例与无血缘关系和无自身免疫性疾病及家族史的正常对照200例,应用聚合酶链反应-连接酶检测反应（polymerase chain reaction-ligase detection reaction,PCR-LDR）进行 PTX3单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）检测,并分析基因SNP及其单倍型与疾病的关联。应用ELISA法测定受试者血清中PTX3水平。研究结果从Hapmap网站中查询中国汉族人群PTX3基因的基因多态性位点,利用Haploview软件和NCBI上的SNP数据库供筛选出中国汉族人群Tag SNP位点,共筛选出 4 个 SNP 位点,分别为 rs2305619G/A,rs3816527A/C,rs3911403T/A,rs4680367T/C。PTX3基因的4个多态位点频率分布在中国汉族大动脉炎人群和健康人群无统计学差异（P>0.05）。大动脉炎组和健康对照组之间基因型频率分布均符合哈代-温伯格平衡（Hardy-Weinbergequilibrium）检验。等位基因频率分布情况在两组间未见显著性差异（P>0.05）。在所选择的4个单倍型中,在大动脉炎与对照组之间未见显著性差异（P>0.05）。本研究测定了 60例患者和30例健康对照的PTX3浓度,结果显示活动期大动脉炎患者的PTX3浓度明显高于静止期大动脉炎患者和健康对照组的PTX3浓度（P< 0.05, Kruskal-Wallis检验）。携带rs2305619A等位基因的健康人群PTX3浓度明显高于未携带rs2305619A等位基因的健康人群（P<0.05,Kruskal-Wallis检验）。携带rs2305619A等位基因的静止期患者PTX3浓度明显高于未携带rs2305619A等位基因的静止期大动脉炎患者（P<0.05, Kruskal-Wallis检验）。其他PTX3多态性位点等位基因在两组间未见统计学差异。进一步分析发现携带rs2305619A等位基因的活动期患者的强的松用量明显高于未携带rs2305619A等位基因的活动期患者（P < 0.05,Kruskal-Wallis 检验）。研究结论本研究首次对PTX3基因与中国汉族大动脉炎做相关分析,结果显示PTX3基因的 rs2305619 G/A、rs3816527A/C、rs3911403 T/A 和 rs4680367T/C 位点多态性与大动脉炎发病无显著相关性。rs2305619 G/A等位基因与PTX3表达水平有关,提示该等位基因可能与中国汉族人群的PTX3表达水平有关,从而可能影响大动脉炎疾病的发生和发展。患者PTX3基因表达水平与疾病活动性有关,提示PTX3在大动脉炎的发病机制中可能起着重要作用。第二部分臂踝脉搏波传导速度在大动脉炎中的应用研究研究背景大动脉炎（Takayasu arteritis,TA）是一种累及主动脉及其主要分支的慢性进行性、非特异的血管炎性疾病,各种心血管事件是大动脉炎患者死亡的重要原因。脉搏波传导速度（pulse wave velocity,PWV）是评价动脉硬度的一项经典指标,是预测心血管事件和死亡风险的独立预测因子。但目前对大动脉炎和动脉僵硬度的关联研究非常有限。研究方法本研究纳入67例中国汉族大动脉炎患者和67例健康的正常对照,并检测了两组受试者的臂踝脉搏波传导速度（brachial-ankle pulse wave velocity,ba-PWV）。研究结果大动脉炎患者的ba-PWV显著比健康对照高（1495.55 ±431.72 vs. 1211.37 ±154.42cm/s,P<0.001）。虽然活动期大动脉炎患者明显比静止期大动脉炎患者年轻,但活动期大动脉炎患者的ba-PWV明显比静止期大动脉炎患者高（1,553.72 ±451.76 vs. 1,381.75 ± 373.33 cm/s,P =0.04）。多元线性回归分析显示,TA 与ba-PWV具有独立的相关性（β =403.60,R2=0.419,P<0.001）。在全体大动脉炎患者中,ba-PWV 与 C 反应蛋白（c-reactive protein,CRP）和血沉（erythrocyte sedimentation rate,ESR）没有显著关联（P >0.05）。在没有服用激素和免疫抑制剂的大动脉炎患者中,ba-PWV与血沉没有显著性关联（P>0.05）,但与CRP显著关联（r=0.419,P=0.008）。多元logistic回归分析显示,在全体大动脉炎患者及没有服用激素和免疫抑制剂的大动脉炎患者中,ba-PWV是活性期大动脉炎患者的独立预测因子（全体,OR=1.003, 95% CI=1.001-1.006, P=0.046;未服用激素和免疫抑制剂的患者,OR=1.005,95%CI=1.001-1.011,P=0.042）。研究结论本研究结果提示在大动脉炎患者中,特别是活动期大动脉炎患者中,通过ba-PWV检测的动脉僵硬度显著升高,并且ba-PWV可能与大动脉炎患者的炎症反应和疾病活动性有关。第三部分臂踝脉搏波传导速度与大动脉炎和冠心病的关联研究研究背景动脉僵硬度是预测心血管事件和死亡的独立预测因子,血管的结构和功能特点决定了动脉僵硬度。大动脉炎（Takayasu arteritis,TA）和冠心病（Coronary artery disease,CAD）都属于血管炎症性疾病,炎症在两种疾病的血管损伤中都具有非常重要的作用,但尚未有对大动脉炎患者和冠心病患者的动脉僵硬度进行比较研究的报道。研究方法在本研究中,我们排除了所有患有高血压的患者,控制了高血压对本研究的影响。共纳入50例中国汉族大动脉炎患者和40例冠心病患者,并检测了两组受试者的臂踝脉搏波传导速度（brachial-ankle pulse wave velocity,ba-PWV）。研究结果大动脉炎患者的血压情况与冠心病患者没有显著性差异（SBP,119.41±13.10 vs. 112.69±11.46 mmHg, P>0.05 ; DBP, 72.52±14.28 vs. 67.17±7.95 mmHg, P>0.05 ;MAP, 89.34±15.11 vs. 82.55±9.46 mmHg, P>0.05; PP, 38.95±12.35 vs. 41.52±6.94 mmHg,P>0.05）。活动期大动脉炎患者的炎症反应和动脉僵硬度比静止期大动脉炎患者显著升高（ESR,16.36±18.93 vs. 7.74±4.48 mm/h,P<0.001; CRP,8.10±15.02vs.2.89±1.83mg/L,P<0.001;白细胞,10.24±3.68vs. 8.13±2.29 109/L,P<0.001;淋巴细胞,2.41±1.36 vs. 1.51±0.57 109/L,P<0.001; ba-PWV,1,553.72±451.76 vs. 1,381.75±373.33 cm/s,P<0.001）。全体大动脉炎患者的白细胞、ESR 和 CRP 比冠心病患者高(白细胞,9.528±3.273 vs. 6.281±1.757 109/L,P<0.001; ESR （8.75±10.72 vs. 12.68±10.40mm/h, P<0.001; CRP, 4.28±4.88 vs.7.18±14.47mg/L,P<0.001）。虽然大动脉炎患者明显比冠心病患者年轻（年龄,42.53±12.53vs. 51.00±9.46 岁,P<0.001）,但大动脉炎患者的 ba-PWV 显著比冠心病患者高（1588.39±407.42vs. 1321.07±180.87cm/s,P<0.001）。活动期的大动脉炎患者的动脉僵硬度比冠心病患者高（ba-PWV,1,551.72±411.76 vs.1321.07±180.87cm/s,P<0.001）。处于静止期的大动脉炎患者的动脉僵硬度比冠心病患者的动脉僵硬度高,但没有显著性（ba-PWV,1,381.75±373.33 vs.1321.07±180.87 cm/s,P>0.05）。在全部纳入的患者中进行的逐步多元线性回归分析表明,大动脉炎（β=-458.753,P<0.001）、SBP（β=9.918,P<0.001）、BMI（β=29.526, P<0.001）和心率（β=9.296, P=0.005）与 ba-PWV 有独立的相关性（R2=0.610）。在冠心病患者及本研究中总体的大动脉炎患者中,ba-PWV与ESR和CRP都没有显著关联（P>0.05）;在没有服用激素和免疫制剂的大动脉炎患者中,ba-PWV与ESR没有显著关联（r=0.235,P>0.05）,但与CRP显著关联（1=0.372,P=0.03）。研究结论大动脉炎患者的动脉僵硬度和炎症反应明显比冠心病患者高,提示大动脉炎患者的血管损伤情况比冠心病患者更严重,部分原因可能是大动脉炎患者的炎症反应更强。因为动脉僵硬度是心血管疾病重要预后因素,本研究更强调了在大动脉炎患者中进行动脉僵硬度检测的重要性。第四部分血压正常和伴高血压的冠心病患者中他汀应用与动脉僵硬度的关联研究研究背景有研究表明他汀可能会改善冠心病患者的动脉僵硬度。而高血压是动脉僵硬度的重要影响因子,但尚不清楚高血压是否会显著影响他汀在冠心病患者中对动脉僵硬度的改善作用。因此,本研究在血压正常和伴高血压的冠心病患者中评估比较了他汀治疗与动脉僵硬度的关系。研究方法我们检测了437例冠心病患者的臂踝脉搏波速度（brachial-ankle pulse wave velocity,ba-PWV）,其中220例伴高血压（121例服用他汀,99例未服用）,217例血压正常（105例服用他汀,112例未服用）。应用SPSS 13.0统计软件,采用T检验、卡方分析及多元线性回归模型进行分析。研究结果在正常血压和伴高血压的冠心病患者中,与非他汀组相比,他汀组的血脂情况都明显得到改善。在血压正常的冠心病患者中,与非他汀组相比,他汀组的ba-PWV显著较低（1,331.68±167.52vs.1,468.61±244.54cm/s,P=0.002）;在伴高血压的冠心病患者中,他汀组与非他汀组的ba-PWV无显著性差异（P>0.05）。在血压正常的冠心病患者中,多元线性回归分析结果表明,他汀治疗与ba-PWV有显著的关联（β=-86.512, R2=0.593, P=0.018）,且独立于年龄、SBP、性别、BMI、糖尿病、吸烟、心率、LVEF、空腹血糖、HbA1c、Lp （a）和hs-CRP。在伴有高血压的冠心病患者中,他汀治疗与ba-PWV没有显著性关联（P>0.05）。研究结论他汀可能会显著改善冠心病患者的动脉僵硬度,但高血压可能会影响他汀治疗对冠心病患者动脉僵硬度的改善作用。他汀在正常血压和伴高血压的冠心病患者中对动脉僵硬度的改善效果还需要进一步的研究。
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