论文摘要
免疫治疗在淋巴瘤的治疗中占有显著的地位。利普昔单抗（Rituximab，美罗华）在临床上的应用显著地改善了CD20+的B细胞淋巴瘤患者的预后。但美罗华单抗在体内产生的是被动免疫，而在抗肿瘤免疫中，主要还是应以主动性的细胞免疫为主。另有研究表明，用同源异种的肿瘤相关抗原能有效地打破自身肿瘤抗原诱导的免疫耐受。因此，用同源异种的肿瘤抗原修饰树突状细胞（Dendritic cells，DC），诱导机体产生抗肿瘤免疫，从而达到治疗肿瘤的目的将是肿瘤治疗的一种有效策略。本研究旨在探讨编码人CD20（hCD20）基因的腺病毒载体感染DC作为疫苗免疫小鼠，对CD20+淋巴瘤小鼠的保护作用。采用RT-PCR的方法将hCD20基因从人外周血中克隆出来并将该基因cDNA片段插入腺病毒穿梭质粒中，采用Ad MaxTM腺病毒载体包装体系，构建Ad5／35 hCD20。同时构建稳定表达小鼠CD20（mCD20）的B16.F10细胞，模拟CD20阳性的淋巴瘤细胞。用Ad5／35 hCD20感染C57BL／6小鼠骨髓来源的DC，感染剂量为100 pfu／DC，以每只小鼠5×105 DC皮下注射免疫同基因小鼠，每周一次，连续两次，并以dl 70-3感染的DCs作为对照，以相同方式免疫小鼠。免疫结束后一周，以mCD20+B16.F10细胞作为靶细胞，免疫后小鼠的脾细胞作为效应细胞，用乳酸脱氢酶释放法进行体外细胞毒性实验检测抗原特异性细胞免疫反应；以同样的方式两次DC免疫后一周，皮下接种mCD20+B16.F10细胞（2×105细胞／小鼠）建立小鼠淋巴瘤荷瘤模型，观察Ad5／35 hCD20免疫小鼠后的免疫保护作用。体外细胞毒实验结果显示：Ad5／35 hCD20免疫小鼠能诱导特异性的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的产生，其CTL杀伤率与效靶比有关，在效靶比为100：1、50：1和25：1情况下，实验组的杀伤率分别为73.9％±7.6％、57.7％±8.8％和26.7％±3.1％，对照组的杀伤率分别为17.4％±0.8％、12.8％±2.9％和91％±1.0％。荷瘤实验显示，对照组小鼠在接种mCD20+B16.F10细胞后两周左右全部成瘤，而实验组小鼠观察4周其成瘤率为30％；且实验组小鼠的肿瘤体积明显小于对照组。继续观察至2个月，实验组剩余的小鼠仍无肿瘤生长，提示Ad5／35hCD20能产生抗小鼠淋巴瘤的特异性免疫，对CD20+的淋巴瘤小鼠有保护作用。本研究证实，用腺病毒载体介导的同源异种CD20（人CD20）能有效地打破肿瘤免疫耐受，产生明显的抗小鼠CD20+淋巴瘤的特异性免疫反应，为临床免疫治疗CD20+淋巴瘤提供一条新的思路和实验依据。
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