论文摘要
恶性肿瘤的治疗是当今生命科学和医学领域的一个难题。面对日益增长的癌症死亡率,科研工作者一直努力寻求安全有效的治疗方法和新型药物及其合适剂型,来阻止癌症日益恶化的发展形势。医学界目前普遍认为对肿瘤患者进行早期的手术切除结合后期的药物化疗能较好的治疗和管理肿瘤。靶向治疗的出现,为药物化疗提供了一种更有效可行的给药途径,促生了一些新药和新剂型的出现和发展。紫杉醇就是在这样的环境下被发现的,它是一种新型有效的亲脂性抗癌药物,抗癌机制特殊,对卵巢癌、乳腺癌、肺癌等都有很好的疗效,但因为其差的水溶解性质造成其临床用药不方便,生物利用度偏低,毒副作用较大,限制了它的进一步应用。脂质体是一种具有双亲性的药物载体,目前已经成功的应用于多种药物的给药系统。本课题正是基于这样的研究背景和思路来开展的,目的在于制备一种安全高效的紫杉醇脂质体剂型,再在脂质体剂型中加进磁粉,结合外加磁场,解决紫杉醇在给药上存在的难题,更好的服务于肿瘤的治疗。具体研究内容如下:紫杉醇磁性纳米脂质体的制备:本课题利用超声薄膜分散法制备紫杉醇磁性纳米脂质体,并通过正交设计来优化制备工艺,以包封率和分布情况为综合考察指标。结果表明最佳处方和工艺条件为:卵磷脂∶胆固醇=4∶1,紫杉醇∶（卵磷脂+胆固醇）=1∶30,超声时间30min（分多次超声）,磁粉∶紫杉醇=1∶1,吐温-80∶紫杉醇=4∶1,聚乙二醇∶紫杉醇=6∶1。制备的紫杉醇磁性纳米脂质体包封率最高可达（84.4±1.7）%,平均粒径（150±20） nm,48h内相对于紫杉醇溶液显示出明显的缓释效果。该方法制备的紫杉醇磁性纳米脂质体包封率较高,分布均匀,基本符合靶向制剂的要求。肿瘤细胞抑制实验:制备空白脂质体、磁性脂质体、紫杉醇溶液、紫杉醇脂质体、紫杉醇磁性脂质体,选择非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌三种肿瘤细胞,利用MTT法研究各组药物对三种肿瘤细胞的抑制作用。结果表明对于三种肿瘤细胞,紫杉醇磁性纳米脂质体相对于其他组药物都显示出了更好的抑制效果,并在48h内表现出缓释作用。药物在动物血浆和组织中的分布:首先对紫杉醇磁性纳米脂质体进行急性毒性实验,得出紫杉醇磁性脂质体的LD50为61.64mg/kg。然后进行血浆和组织分布实验,选择紫杉醇脂质体和紫杉醇磁性纳米脂质体两个实验组,紫杉醇脂质体组为对照,且给予紫杉醇磁性纳米脂质体组小鼠肺部施加0.5T的磁场,对比两种剂型在给药后15min,30min,1h,3h,6h,12h后,药物在心、肝、脾、肺、肾及血浆中紫杉醇的含量。实验结果显示,与紫杉醇脂质体组相比,紫杉醇磁性纳米脂质体组在动物肺部聚集较高的紫杉醇浓度,并能在数小时内有所保持,紫杉醇磁性纳米脂质体组的紫杉醇浓度几乎是紫杉醇脂质体组紫杉醇浓度的4倍,在其他组织中的分布情况与紫杉醇脂质体组相比也有一定区别。本实验研究制备的紫杉醇磁性纳米脂质体,剂型性质良好,基本满足靶向给药剂型的要求,有望作为一种化疗药物进行进一步临床药物实验。通过体外实验和动物实验,我们可以预测靶向治疗有希望成为一种治疗肿瘤的方法。