炔丙基半胱氨酸吸收特性的研究

论文摘要

炔丙基半胱氨酸（S-propargyl-cysteine,SPRC）,是大蒜提取物烯丙基半胱氨酸的结构类似物。初步药理学研究表明,SPRC具有显著的心血管药理活性,对缺血缺氧心肌具有保护作用,非常有希望开发为一个具有良好市场前景的心血管药物。目前国际上关于SPRC的理化性质、胃肠吸收机制、体内药动学的研究还是空白。在此背景下,本文首先测定了SPRC的溶解度、解离度和油水分配系数等与吸收相关的理化常数,然后在此基础上建立了大鼠在体原位胃肠灌注模型,研究了影响SPRC吸收的多种因素,探讨SPRC的小肠吸收机制,最后研究了SPRC的口服和静脉注射的体内药动学,探讨了SPRC的绝对生物利用度。目的通过对SPRC的理化性质（包括溶解度、解离度、油水分配系数）,体内药动学,绝对生物利用度及在体胃肠吸收的研究,阐明炔丙基半胱氨酸的理化性质、最佳吸收部位、吸收影响因素、吸收机制等,为炔丙基半胱氨酸的处方设计优化提供依据。方法实验过程建立了各介质中（各种溶媒,胃肠灌注液,血浆等）SPRC测定的HPLC-UV和LC-MS/MS检测方法。所建立的相应介质中SPRC测定的HPLC-UV和LC-MS/MS检测方法,简单,灵敏,专属,稳定,准确度和精密度好,满足相应试验的分析检测要求。同时采用了经典摇瓶法测定溶解度和油水分配系数,利用电位滴定法测定滴定常数,建立了大鼠在体原位胃肠灌注模型研究胃肠吸收机制。结果体外理化性质研究表明,SPRC作为小分子水溶性化合物,在水及各介质中的溶解度良好；在正辛醇-水体系中logP为-2.16±0.030,脂溶性较差；在酸性环境中pKa=2.93±0.13,在碱性环境中pKa=7.73±0.33,PI=5.33±0.23；SPRC为两性化合物,SPRC的PI值在小肠的pH范围5.0～7.4内,靠近pH5.0。大鼠在体原位胃灌注研究的实验结果表明SPRC在胃内吸收极少,同时大鼠在体原位肠灌注研究的实验结果表明在剂量分别为25,50,100 mg/kg时,SPRC的单位时间吸收转化率没有显著性差异（P>0.05）；在pH分别为5.0,6.0,7.4时,pH5.0时的单位时间吸收转化率与pH 6.0,7.4时的单位时间吸收转化率存在显著性差异（P<0.05）；SPRC十二指肠的单位时间吸收转化率与空肠、回肠的单位时间吸收转化率存在显著性差异（P<0.05）。本部分研究提示：SPRC主要在小肠被吸收,其中十二指肠吸收最好,SPRC吸收受pH影响显著,pH=5时吸收最好,主要为被动转运。体内药动研究表明：大鼠i.g（口服）25、75和225mg/kg SPRC后,实测达峰时间分别为1.1±0.5、1.3±0.5和2.5±1.8 h, AUC与剂量间具有良好的线性关系。大鼠i.v.（静脉注射）SPRC后AUC与剂量及峰浓度与剂量关系表明AUC与剂量间同样具有良好的线性关系。口服不同剂量SPRC的绝对生物利用度分别为96.6%,97.0%,94.7%,提示该药在大鼠体内吸收良好。结论SPRC属于生物药剂学分类系统（BCS）Ⅰ类药物,具有高溶解度和高渗透性；其转运机制主要为膜孔转运,口服吸收良好,生物利用度高,适合开发为口服给药制剂。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 前言
• 实验部分
• 第一部分:SPRC理化性质的研究
• 1.1 材料
• 1.1.1 仪器设备
• 1.1.2 药品与试剂
• 1.1.3 溶液配制
• 1.2 实验方法
• 1.2.1 SPRC含量测定方法的建立
• 1.2.2 SPRC理化常数的测定
• 1.3 实验结果
• 1.3.1 SPRC含量测定方法的结果
• 1.3.2 SPRC理化常数的测定的结果
• 1.4 实验讨论
• 1.4.1 方法的选择
• 1.4.2 SPRC理化参数与吸收关系
• 1.4.3 SPRC的理化性质与体内过程优化制剂设计
• 第二部分:SPRC在体肠吸收研究
• 2.1 实验材料
• 2.1.1 仪器设备
• 2.1.2 药品与试剂
• 2.1.3 实验动物
• 2.1.4 溶液配制
• 2.2 实验方法
• 2.2.1 SPRC肠灌注液测定方法
• 2.2.2 SPRC大鼠原位胃肠循环灌注试验
• 2.2.3 SPRC大鼠原位胃循环灌注试验
• 2.2.4 数据处理
• 2.3 实验结果与讨论
• 2.3.1 SPRC肠灌注液测定方法结果与讨论
• 2.3.2 SPRC大鼠原位肠循环灌注试验结果与讨论
• 2.3.3 胃灌注试验结果与讨论
• 第三部分:SPRC大鼠体内药动学研究
• 3.1 实验材料
• 3.1.1 仪器设备
• 3.1.2 药品与试剂
• 3.1.3 实验动物
• 3.2 方法
• 3.2.1 SPRC在生物基质中LC-MS-MS检测方法的建立
• 3.2.2 SPRC在大鼠体内口服吸收动力学及其药代动力学参数测定
• 3.2.3 SPRC在大鼠体内i.v药代动力学
• 3.2.4 SPRC在大鼠体内的绝对生物利用度
• 3.2.5 数据分析
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 SPRC在生物基质中LC-MS-MS检测方法的结果及讨论
• 3.3.2 SPRC在大鼠体内口服吸收动力学研究结果及讨论
• 3.3.3 SPRC在大鼠体内i.v药代动力学结果
• 3.3.4 SPRC在大鼠体内的绝对生物利用度
• 全文总结与展望
• 总结
• SPRC分析方法
• SPRC吸收研究模型
• SPRC吸收影响因素
• SPRC体内药动及生物利用度
• SPRC吸收机制
• SPRC生物药剂学分类
• 展望
• 参考文献
• 药物吸收评价方法简介
• 参考文献
• 在校期间发表文章
• 致谢