论文摘要
脓毒症是严重烧伤病人最常见的并发症,也是多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome,MODS）的主要诱因之一。烧伤脓毒症的救治一直是国内外烧伤医学界研究的热点问题。肠道是人体最大的细菌及毒素库,肠道粘膜是抵御入侵的重要屏障且极易受损。肠道也被认为是危重病应激的“中心器官”和MODS的“启动器”。已有许多研究证明肠道在全身性炎症反应综合征（system inflammation response syndrome, SIRS）、脓毒症、MODS的连续发生发展中起重要作用。因此保护肠道功能是防御MODS和降低危重病患者病死率的关键之一。卵黄免疫球蛋白技术自上世纪末问世以来,便因其众多的优点和广阔的应用前景日益受到人们的重视和青睐。目前IgY技术已经在免疫学检测、预防和治疗细菌、真菌及病毒感染、肿瘤抑制等方面发挥着日益重要的作用。研究表明胃蛋白酶酶切IgY后产生的Fab′片段仍然具有结合相应抗原和发挥拮抗效应等生物学活性的能力,且该小分子片段避免了完整IgY不能通过肠道进入机体血液循环的缺点,Fab′可能具有通过某种途径穿透肠粘膜从而进入机体血液循环系统的能力。严重烧伤早期,内毒素是脓毒症的主要致病因子,它可通过缺氧、自由基增多、炎症介质释放使肠粘膜屏障受损,引起体内氧化-抗氧化、抑炎性和促炎性炎症介质平衡失调,二者协同致恶性循环加重损伤。课题组前期体外实验表明抗内毒素Fab′具有广谱的抗G-菌内毒素作用。本研究旨在通过抗内毒素Fab′拮抗内毒素,减轻炎症介质过度释放及氧化损伤,为严重烧伤早期肠道损伤的保护及脓毒症的治疗探索一条新的措施。本研究以LPS为抗原免疫产蛋鸡,制备、提取并纯化抗内毒素Fab′,对其产量、纯度、分子量以及抗体效价等进行鉴定。结果显示抗内毒素Fab′的产量为4.2mg/mL蛋黄液,分子量为44KD,纯度为92%,效价为1:51200。通过建立严重烧伤后肠源性内毒素血症小鼠模型,使用本研究制备的抗内毒素Fab′灌胃治疗,结果显示实验小鼠的死亡率明显降低;显著拮抗LPS并降低炎性细胞因子TNF-a、IL-1β、IL-10的含量;显著降低肠组织MDA、NO、iNOS的含量,抑制了过量产生的MDA、NO对肠组织的毒性作用;病理结果提示回肠粘膜组织的损伤程度也显著减轻。我们可以推测通过抗内毒素Fab′与LPS的特异性结合,阻止了LPS与受损的肠粘膜细胞结合并移位,影响了LPS的生物学活性,从而减轻其在脓毒症中的源头作用。本研究的实验结果表明抗内毒素Fab′有较好的拮抗LPS作用,可抑制LPS诱导的促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子的释放,降低内毒素作用下小鼠肠组织的炎症反应,对肠粘膜损伤具有一定的保护作用,为抗内毒素Fab′的进一步开发研究提供了重要的实验依据。本研究成功将卵黄免疫球蛋白技术应用到严重烧伤后肠源性内毒素损害的防治领域中,为今后该领域相关疾病的防治提供了一种新的治疗方法。
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