论文摘要
第一部分大鼠弥漫性脑损伤的病理学变化与细胞凋亡规律目的探讨大鼠弥漫性脑损伤后脑组织病理学变化、含水量和皮层细胞凋亡连续变化规律及意义。方法建立Marmarou大鼠弥漫性脑损伤模型，对伤后不同时间流式细胞仪测定脑细胞凋亡率、干湿重法测脑组织含水量并观察脑组织中炎症反应、毛细血管和神经元的结构变化。结果外伤后脑皮层细胞凋亡率和脑组织含水量均呈上升趋势，6h凋亡率开始升高，72h达高峰，其后下降；6h含水量明显升高，24h达高峰，其后下降，14d时二者均仍高于对照组。与假手术对照组相比不同时间组间凋亡率和含水量差异有统计学意义（P＜0.05）。脑组织炎症反应、毛细血管和神经元结构变化与二者变化规律相平行。结论（1）弥漫性脑损伤后发生缺血缺氧，导致微循环障碍，最终血脑屏障结构破坏，神经细胞的代谢活动紊乱，使脑组织发生了继发脑损伤。（2）弥漫性脑损伤后脑水肿对神经细胞凋亡有影响，二者的表达趋势表明了继发脑损伤的病理学规律。第二部分细胞间黏附分子1在大鼠弥漫性脑损伤中的表达及bFGF对其表达影响的研究一、细胞间黏附分子1在弥漫性脑损伤中的表达及与脑水肿、神经元损伤的关系目的观察细胞间黏附分子-1在大鼠弥漫性脑损伤不同时程的表达变化，探讨其在继发脑损伤中的作用。方法建立Marmarou大鼠弥漫性脑损伤模型，干湿重法、荧光实时定量RT-PCR和免疫组化分别测定含水量、ICAM-1mRNA和蛋白在大鼠弥漫性脑损伤不同时程的表达，光镜和电镜观察神经元的变化。结果外伤后大鼠脑组织水分含量比对照组增加，呈逐渐上升趋势，6h明显升高（P＜0.05），24h达高峰，其后开始下降。6h脑组织中ICAM-1蛋白的表达开始升高（阳性微血管数4.8±0.8），72h达高峰（17.2±2.4），高于假手术对照组（0.4±0.5）（P＜0.05）。ICAM-1mRNA表达3h即明显升高（ΔCt：13.48±3.93），72h达最高（20.59±0.97），7d（15.60±0.01）仍高于假手术对照组（4.66±1.11）（P＜0.01）。光镜及电镜下可见弥漫性神经元变性水肿和坏死，72h损伤最重。结论大鼠脑外伤后ICAM-1表达升高，ICAM-1可能通过介导炎性反应参与了伤后血管源性脑水肿的形成与神经元损伤的病理过程。二、碱性成纤维细胞生长因子对细胞间黏附子-1在弥漫性脑损伤中表达的影响目的观察碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）对细胞间黏附分子-1在弥漫性脑损伤中表达的影响，探讨bFGF的脑保护机制。方法改进Marmarou脑损伤模型，建立外伤和预处理后外伤两组大鼠弥漫性脑损伤模型。干湿重法和荧光实时定量RT-PCR分别测定两组脑组织含水量和细胞间黏附分子-1（ICAM-1）mRNA的表达量并且比较它们的差异。结果预处理后外伤不同时间点的脑组织含水量和ICAM-1mRNA表达趋势与外伤组类似。同一时间点含水量比外伤组下降，高峰期延迟至48h出现。在6h、12h、24h、48h和72h时间点外伤组和预处理组含水量差异有统计学意义（P＜0.05）。在6h（P＜0.05）、12h（P＜0.05）、24h（P＜0.05）、48h（P＜0.05）、72h（P＜0.001）和7d（P＜0.001）时间点两组ICAM-1mRNA的表达差异有统计学意义。结论（1）bFGF下调外伤后ICAM-1mRNA的表达。（2）bFGF对ICAM-1的表达抑制可能是其脑保护作用机制之一。第三部分基质金属蛋白酶9及其抑制剂在大鼠弥漫性脑损伤中的表达及bFGF对其表达影响的研究一、基质金属蛋白酶9在弥漫性脑损伤中的表达及与脑水肿、神经元损伤的关系目的观察基质金属蛋白酶-9在大鼠弥漫性脑损伤不同时程的表达变化，探讨其在继发脑损伤中的作用。方法建立Marmarou大鼠弥漫性脑损伤模型，干湿重法、荧光实时定量RT-PCR和免疫组化分别测定含水量、MMP-9mRNA和蛋白在大鼠弥漫性脑损伤不同时程的表达，光镜和电镜观察毛细血管和神经元的结构变化。结果外伤后大鼠脑组织水分含量比对照组增加，呈逐渐上升趋势，6h明显升高（P＜0.05），24h达高峰，其后开始下降。MMP-9蛋白主要在神经元、内皮细胞表达，6h开始增加，至72h达高峰，7d开始下降。除外伤后3h和14d外，其余各组间阳性细胞数差异均有显著性意义（P＜0.05）。假手术对照组MMP-9mRNA表达极低，伤后1h即可见其表达升高，12h表达量达高峰，并持续至7d。光镜及电镜下可见毛细血管损伤、弥漫性神经元变性水肿和坏死，72h损伤最重。结论（1）外伤诱导了MMP-9mRNA和蛋白的表达，MMP-9可能参与了外伤后血管源性脑水肿和神经元损伤的过程；（2）抗MMP-9可作为临床治疗的靶目标之一。二、金属蛋白酶组织抑制剂-1在弥漫性脑损伤中的表达及bFGF对MMP-9和TIMP-1的影响目的探讨弥漫性脑损伤中TIMP-1mRNA的表达变化和意义以及bFGF对MMP-9mRNA与TIMP-1mRNA表达的影响。方法改进Marmarou脑损伤模型，建立外伤和预处理后外伤两组大鼠弥漫性脑损伤模型。干湿重法和荧光实时定量RT-PCR分别测定含水量、TIMP-1mRNA和MMP-9mRNA在大鼠弥漫性脑损伤不同时程的表达，并流式细胞仪测定外伤后脑细胞凋亡率的变化。结果预处理后外伤不同时间点的脑组织含水量表达趋势与外伤组类似，同一时间点含水量比外伤组下降，高峰期延迟至48h出现。在6h、12h、24h、48h和72h时外伤组和预处理组含水量差异有统计学意义（P＜0.05）。TIMP-1mRNA外伤后24h表达至高峰，表达量增加一倍，并持续至7d，12h～7d组与假手术对照组相比差异有非常显著统计学意义（P＜0.01）。预处理组和外伤组对应时间点比较，除6h组外，其余两组间差异有显著（P＜0.05）或非常显著意义（P＜0.01）。两外伤组间比较，24h和72h时MMP-9mRNA的表达差异有统计学意义。外伤后脑皮层细胞凋亡率增加，24h达高峰，其后下降。结论（1）外伤诱导了TIMP-1mRNA的表达，其可能独立的参与了神经元的凋亡过程；（2）MMP-9和TIMP-1比例失衡可能参与了血管源性脑水肿和神经元的损伤与修复过程；（3）bFGF对MMP-9mRNA和TIMP-1mRNA表达的影响可能是bFGF的脑保护作用机制之一。
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