（青海省西宁市青海大学附属医院肿瘤科；青海西宁810000）
【摘要】结肠癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，在我国处于肿瘤死亡普第3位。结肠癌的治疗多采用手术，但术后复发和发生远处转移严重影响到了患者的预后和生活质量。近年来，随着国内外对结肠癌有关研究的增多，阿司匹林应用于结肠癌的治疗被证明能够有效延长患者的总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）。本文就近期有关阿司匹林应用于结肠癌治疗做一综述。
【关键词】阿司匹林；结肠癌；综述
1.引言
结肠癌全世界每年新发病率超过90万仅次于肺癌和胃癌，而治疗方面今年并未取得突破性进展，总的5年生存率在20%-25%。结肠癌在我国的发病率和死亡率呈逐年上升趋势，手术是结肠癌最有效的治疗手段，但术后复发和发生远处转移（肝转移率为61.8%[1]）严重影响到了患者的预后和生存质量，还有部分患者发现时已失去手术机会。近年来，多项临床流行病学研究发现，在结肠癌患者中，随着阿司匹林的摄入增加，因肿瘤导致的死亡率呈现指数型下降[2]。因此，越来越多的学者认为，阿司匹林应用于结肠癌有一定作用。本文将主要从阿司匹林抗结肠癌临床研究和作用机制两方面进行综述。
2.阿司匹林应用于结肠癌的临床研究
早在1988年，就有报道称阿司匹林可以降低结肠癌的发生风险。之后，WHS(theWomen’sHealthStudy)和PFS(thePhysicians’HealthStudy)是关于阿司匹林抗肿瘤作用的两个大样本随机试验，研究结果也得出类似结论，服用阿司匹林能显著降低妇女结肠癌的发生率［3］。在阿司匹林抗肿瘤作用的研究中，越来越多的证据表明阿司匹林必须长期每日服用，才能起到抗肿瘤作用。Rothwell等人［4-6］在2010年至2013年连续三年分别对有关阿司匹林抗肿瘤研究的文献进行Meta分析后发现，每日服用阿司匹林至少5年以上才能起到显著的降低整体癌症风险，而且服用时间越长，降低癌症风险的效果越好。此后许多研究均观察到在长期每日服用阿司匹林数年以上为前提下，阿司匹林能够降低肿瘤发生风险。另外，在研究长期每日服用阿司匹抗肿瘤作用时，服用阿司匹林的剂量与抗肿瘤作用的关系未能得到一致的结论。有学者认为，低剂量阿司匹林没有抗肿瘤作用，标准剂量或高剂量阿司匹林才具有抗肿瘤作用;也有学者认为，低剂量和标准剂量具有相等抗肿瘤作用，但高剂量抗肿瘤作用更强。但是，长期使用阿司匹林所带来的如胃肠道出血等副作用也受到关注。有学者提出，通过长期隔日服用阿司匹林来减少副作用，使得阿司匹林抗肿瘤的净效益增加。在多数有关长期隔日服用阿司匹林抗肿瘤作用的研究中，除了结直肠肿瘤外，均没有看见其他明显的抗肿瘤作用［6.7-8］。
3.阿司匹林抗结肠癌机制
3.1抑制环氧化酶及引起血小板相关功能障碍的抗肿瘤机制
环氧化酶(cyclooxygenase，COX)又称前列腺素内氧化酶还原酶，有两种COX-1和COX-2同工酶，其中COX-2参与花生四烯酸转化为前列腺素E2（PGE2），PGE2可促进肿瘤细胞的增殖和抑制凋亡发生，阿司匹林可以有效的抑制COX-2，导致由COX-2介导的花生四烯酸转化为PGE2减少，从而抑制PGE2介导的多种通路导致的肿瘤细胞的增殖，抑制肿瘤的生长［9-10］。COX-1是血小板里唯一的COX形式，与血栓烷A2合成有关，通过血栓烷A2对血小板聚集起核心作用。肿瘤细胞通过聚集血小板来保护自身以免遭免疫监控，因此血小板在潜在肿瘤细胞转移上发挥重要作用，这一现象被称为肿瘤细胞诱导的血小板集聚(TCIPA)。阿司匹林恰好可以影响血小板聚集发挥抗肿瘤作用，其通过导致血小板功能障碍，有效的抑制血小板释放COX-1，并且诱导COX-1活性不可逆的失活，间接抑制血小板的集聚，从而抑制肿瘤细胞的转移[11]。在正常生理条件下，血小板可释放血管内皮生长因子(VEGF)，在肿瘤患者血小板中的COX-1过表达，引起血小板分泌大量VEGF，阿司匹林能够抑制血小板中的COX-1，导致总体血清VEGF水平下降，血清VEGF的减少使营养肿瘤组织的新生血管减少，抑制肿瘤的生长，间起到抗肿瘤的作用［12,13］。
3.2抑制细胞核因子相关通路的抗肿瘤机制
阿司匹林能够通过抑制核转录因子kB(NF-kB)等肿瘤相关转录因子，改变细胞激酶活性如kB激酶(IKK)、细胞外信号调节激酶、p38NAPK、细胞周期依赖性蛋白激酶(CDKs)等，抑制肿瘤细胞的生长［14］。
3.3抑制Bcl-2基因及上调Bax基因表达的抗肿瘤机制
B细胞淋巴瘤/白血病-2基因为线粒体膜蛋白原癌基因，通过线粒体膜电位的增强，抑制线粒体膜上钙离子的跨膜转运，导致核酸内切酶的失活抑制细胞凋亡。因此Bcl-2基因作为肿瘤细胞凋亡抑制基因，已被研究者们广泛认识。Bax基因是Bcl-2基因家族的成员之一，其通过半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶的激活及改变胞膜通透性，通过相关细胞信号通路，促进细胞凋亡。两者通过特定比例在调控肿瘤凋亡中起着相互制约的作用。Bax基因量高于Bcl-2基因时，形成同源二聚体Bax-Bax，促进肿瘤细胞凋亡。阿司匹林能够抑制Bcl-2基因表达，上调Bax基因表达，起到抑制肿瘤细胞的作用［15］。
3.4激活死亡受体诱导细胞凋亡的抗肿瘤机制
近年来，在抗肿瘤药物研究中，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRARL)成为研究者们关注的焦点，它能有效杀死肿瘤细胞而对正常细胞没有杀伤性。TRARL有五种受体，其中的死亡受体(DR)4和5广泛分布于各种肿瘤细胞并且能够传递TRARL的凋亡信号。近年来对于阿司匹林在不同肿瘤细胞中的研究发现，阿司匹林也能够通过增强DR5受体的表达来发挥抗肿瘤作用［16］。
3.5诱导细胞自我吞噬的抗肿瘤机制
一项研究揭示了阿司匹林可通过激活AMP依赖的蛋白激酶抑制P13K/AKT/mTOR信号通路并诱导结肠癌细胞的自我吞噬［17］。另有研究发现，阿司匹林据报道能够在结肠癌细胞中依靠β-连环蛋白磷酸化下调持续激活的Wnt/b-catenin信号，在体外试验中，抑制Wnt信号显示能减少胰腺癌细胞的增殖，增加其自我吞噬导致凋亡［18,19］。
3.6稳定DNA修复系统的抗肿瘤机制
DNA修复系统有多种，其中一种是DNA错配修复系统(MMR)，它由蛋白质复合体组成，对突变损害做出反应，在不利条件下能够直接修复错配碱基或者触发程序性死亡。在结肠癌中，阿司匹林被发现能增加MMR的稳定状态水平，因此有助于防治基因异常的堆积。此外，在MMR丰富的细胞中同MMR缺乏的细胞相比，阿司匹林能诱导更多的细胞凋亡［20］。
4.讨论
结肠癌是临床上常见的消化道恶性肿瘤之一，病理类型以腺癌最多见，其病因至今尚未完全明确。大量研究认为其发病主要与环境因素关系密切，受饮食因素影响。其次，遗传因素、相关疾病与结肠癌的发生也密不可分。在常见的消化道肿瘤中，结肠癌患者的预后相对较好，根治手术后5年生存率为48%-55.4%，这是因为结肠癌的生物学行为相对较好。
结肠癌的发病机制涉及多种分子生物学和生物化学事件,随着数十年来研究的不断深入，阿司匹林的抗肿瘤作用，已经得到了许多学者们的认同，由于阿司匹林是一种廉价药物，在抗肿瘤方面作用显著，有望能早日应用于临床来降低肿瘤的风险，但目前关于阿司匹林抗肿瘤作用的研究也仅限于流行病等回顾性的研究，缺乏前瞻性临床研究的直接证据，而且对于阿司匹林的服用剂量、服用频率、服用期限等临床上也存在分歧，在阿司匹林结肠癌作用的研究中，有学者认为，每天服用低剂量（75mg）阿司匹林有抗肿瘤作用，部分学者认为标准剂量或高剂量阿司匹林才具有抗肿瘤作用也有学者认为，其他学者认为低剂量和标准剂量具有相等抗肿瘤作用，但高剂量抗肿瘤作用更强。其中，长期每日服用低剂量阿司匹林具有抗肿瘤作用的结论得到了大部分学者的认同。但是，长期服用或高剂量服用阿司匹林常常出现不良反应，最常见的不良反应为非特异性消化道症状，包括腹痛、消化不良、恶心呕吐，而最常见的严重不良反应为消化道出血，偶见颅内出血。为了避免出血，临床上可采取同时服用质子泵抑制剂或H2受体阻滞剂,作者认为阿司匹林在肿瘤预防和治疗中具有重要的意义。在临床用药时，需根据个体情况调整药物剂量，以免发生不良反应和阿司匹林抵抗，但是仍然需要在这些方面继续进行深入研究。阿司匹林是一个不断给大家惊喜的药物，随着对阿司匹林的深入研究，其潜在价值将不断被发现，其角色也将会发生改变。
参考文献
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