白细胞介素15负调节NKT细胞并抑制NKT细胞介导的肝炎

论文摘要

NKT细胞是T淋巴细胞的一类亚群，同时表达T淋巴细胞的表面标志TCR和NK细胞的表面标志NK1.1。NKT细胞的TCR不识别MHC Ⅰ类/Ⅱ类分子递呈的抗原肽，可识别通过CD1d分子递呈的糖脂类分子。NKT细胞的突出标志为快速分泌多种细胞因子（IL-4、IL-5、IFN-γ、TNF-α、IL-10和IL-13等），提示NKT细胞在天然（固有）免疫应答和免疫调节中扮演着重要的角色。研究NKT细胞与疾病（自身免疫性疾病、癌症等）之间的关系成为免疫学的一个热点领域：NKT细胞在糖尿病，脑脊髓炎，系统性红斑狼疮，动脉粥样硬化，自身免疫性肝炎等多种自身免疫性疾病的形成中扮演着重要角色。 刀豆蛋白A（Concanavalin A，Con A），是从刀豆中提取的植物凝集素，能广泛的刺激淋巴细胞和单核细胞。1992年，Tiegs G等人发现通过尾静脉注射ConA，可以诱导小鼠产生暴发性肝炎并造成严重的肝脏损伤。2000年，Okumura K和Taniguchi M等证实，在Con A诱导的自身免疫性肝炎中，NKT细胞起着决定性的作用。在缺少了NKT细胞的CD1d缺陷鼠中，Con A无法诱导肝脏损伤；把野生型小鼠肝脏的NKT细胞过继转输到缺陷鼠中，小鼠肝脏则出现严重的损伤。此外，NKT细胞通过自分泌的细胞因子IL-4增强自身对肝细胞的攻击，是引起肝脏损伤的一个可能机制。随后Louis H等发现NKT细胞分泌的IL-5可以招募嗜酸性粒细胞浸润到肝脏，嗜酸性粒细胞通过分泌一系列有害物质造成肝脏的损伤。Bin Gao等还发现在Con A模型中，STAT1信号活化CD4阳性T细胞和NKT细胞，加速它们对肝细胞的杀伤；而STAT3信号则通过抑制IFN-γ信号转导途径和诱导抗凋亡蛋白Bcl-XL表达，保护肝脏免于损伤。 白细胞介素15是四α-螺旋细胞因子家族成员，在机体天然免疫中占有十分重

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 符号说明
• 第一部分 综述 NKT细胞的研究进展
• 前言
• 一 NKT细胞的发育
• 二 CD1抗原递呈和NKT细胞功能
• 三 树突状细胞向NKT细胞递呈脂类抗原的方式
• 四 NKT细胞在微生物感染中发挥的作用
• 五 NKT细胞在自身免疫性疾病中的作用
• 六 NKT细胞和肿瘤免疫
• 七 结语
• 参考文献
• 第二部分 白细胞介素15负调节NKT细胞并抑制NKT细胞介导的肝炎
• 前言
• （一） 自身免疫性肝炎
• （二） Con A诱导的肝炎模型
• 一 材料和方法
• （一） 实验材料
• （二） 实验方法
• 二 实验结果
• （一） IL-15抑制Con A引起的肝脏损伤
• 1.IL-15对肝脏的保护作用
• 2.IL-15降低小鼠肝脏损伤引起的死亡
• 3.IL-15减少肝脏大面积坏死和肝细胞凋亡
• （二） IL-15直接抑制肝脏NKT细胞介导的肝脏损伤
• 1.肝细胞表面没有IL-15受体的表达
• 2.IL-15的保护作用不依赖于CD8阳性T细胞或者NK细胞
• 3.IL-15通过直接抑制NKT细胞以减轻肝脏的免疫损伤
• （三） IL-15通过降低NKT分泌的细胞因子减少嗜酸性粒细胞浸润
• 1.IL-15抑制NKT细胞产生IL-4、IL-5和TNF-α的能力
• 2.IL-15大量减少嗜酸性粒细胞向肝脏的浸润
• （四） IL-15减少NKT细胞表面FasL和肝细胞表面Fas蛋白的表达
• 三 讨论
• （一） IL-15和自身免疫性疾病的关系
• （二） IL-15对不同免疫损伤肝炎发挥着不同的作用
• （三） Con A诱导的肝炎模型中IL-15和其它细胞因子保护作用的比较
• （四） NKT细胞和嗜酸性粒细胞在Con A模型中的关系
• （五） IL-15和凋亡诱导分子（FasL,Trail,TNFR）之间的关系
• 四 总结
• 参考文献
• 附件
• 攻读学位期间发表的学术论文
• 攻读学位期间参加的学术会议
• 攻读学位期间获得的奖励
• 致谢