复方当药水飞蓟素软胶囊内容物及活性成分的药动学研究

论文摘要

当飞利肝宁胶囊（当药与水飞蓟素的复方制剂）中的水飞蓟素以及当药中的部分主要药效成份如齐墩果酸属水难溶性药物,所以本文将当飞利肝宁胶囊开发成软胶囊制剂,提高药物的溶出度,从而提高其生物利用度。首先选择了龙胆苦苷和齐墩果酸作为当药的指标性成分,并分别建立了此两种成分的高效液相-紫外分析方法。考察了当药药材不同部位中龙胆苦苷与齐墩果酸的含量,发现含量差别较大,所以当药全草用药合理,提取时应注意取样均匀。通过正交实验设计优化的当药提取工艺为:将当药粉碎至全部通过850μm的筛网,选用85%的乙醇,提前浸泡1h,第一次20倍量80±5℃提取1h,第二次12倍量80±5℃提取1h。以自制当药提取物与水飞蓟素原料药为主药成分筛选了当飞利肝宁软胶囊内容物的处方,建立了水飞蓟宾的高效液相-紫外分析方法,以水飞蓟宾的溶出度为指标比较了自制软胶囊内容物与市售硬胶囊在不同介质中的溶出情况,并初步考察了该内容物在高温和光照条件下的含量稳定性,发现内容物含量稳定,在各介质中的溶出度明显高于市售硬胶囊。为了更好的提高生物利用度,降低用药剂量,将齐墩果酸制备成齐墩果酸钠并进行了初步鉴定,以自制齐墩果酸钠与水飞蓟素原料药为主药成分制备了水飞蓟素与当药活性成分齐墩果酸的软胶囊内容物。建立了水飞蓟素的紫外分析方法,以齐墩果酸和水飞蓟素的溶出度为指标考察了该内容物在不同介质中的溶出情况。自制软胶囊中的齐墩果酸在0.5%SDS水溶液中的溶出度明显高于市售齐墩果酸片。以自制水飞蓟素与当药活性成分齐墩果酸的软胶囊为受试制剂,市售齐墩果酸片为参比制剂,考察了二者中的齐墩果酸在大鼠体内的药动学和相对生物利用度。建立了HPLC-MS方法测定齐墩果酸在大鼠血浆样品中的血药浓度。通过梯形法计算主要药动学参数,并对所得药动学数据进行Student’s test检验,发现二者主要药动学参数除Tmax1外均存在显著差异。自制软胶囊中齐墩果酸的相对生物利用度为194.66%。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 前言
• 1 立题目的与依据
• 2 药物及主要成份简介
• 3 软胶囊剂型的分析
• 4 本课题研究思路
• 第一章 当飞利肝宁软胶囊中当药药材的提取工艺研究
• 1 仪器与试药
• 1.1 仪器
• 1.2 试药
• 2 方法与结果
• 2.1 当药提取物中龙胆苦苷的含量测定
• 2.1.1 检测波长的确定
• 2.1.2 色谱条件
• 2.1.3 溶液的制备
• 2.1.4 方法学考察
• 2.2 当药提取物中齐墩果酸的含量测定
• 2.2.1 检测波长的确定
• 2.2.2 色谱条件
• 2.2.3 溶液的制备
• 2.2.4 方法学考察
• 2.3 当药不同部位中各指标性成分的含量测定
• 2.3.1 供试品溶液的制备
• 2.3.2 样品含量测定
• 2.4 当药提取工艺的优化
• 2.4.1 索氏提取当药药材
• 2.4.2 正交实验设计（一）
• 2.4.3 正交实验设计（二）
• 2.4.4 验证试验
• 3 讨论与小结
• 3.1 讨论
• 3.2 小结
• 第二章 当飞利肝宁软胶囊的研究
• 1 仪器与试药
• 1.1 仪器
• 1.2 试药
• 2 方法与结果
• 2.1 水飞蓟宾的含量测定
• 2.1.1 水飞蓟素原料药中水飞蓟宾的含量测定
• 2.1.2 当飞利肝宁胶囊中水飞蓟宾的含量测定
• 2.1.3 当飞利肝宁软胶囊中水飞蓟宾的含量测定
• 2.1.4 当飞利肝宁软胶囊中水飞蓟宾溶出度的测定
• 2.2 当飞利肝宁软胶囊中齐墩果酸的含量测定
• 2.2.1 色谱条件
• 2.2.2 溶液的制备
• 2.2.3 方法学考察
• 2.2.4 含量测定
• 2.3 当飞利肝宁软胶囊内容物的处方筛选
• 2.3.1 主药成分剂量的确定
• 2.3.2 基质的选择
• 2.3.3 基质用量的确定
• 2.3.4 丙二醇用量的确定
• 2.3.5 内容物处方及工艺
• 2.4 当飞利肝宁软胶囊体外溶出度考察
• 2.5 当飞利肝宁软胶囊的影响因素试验
• 3 讨论与小结
• 3.1 讨论
• 3.2 小结
• 第三章 水飞蓟素与当药活性成分齐墩果酸软胶囊的研究
• 1 仪器与试药
• 1.1 仪器
• 1.2 试药
• 2 方法与结果
• 2.1 齐墩果酸钠盐的制备及初步鉴定
• 2.2 齐墩果酸的含量测定
• 2.2.1 软胶囊中齐墩果酸的含量测定
• 2.2.2 软胶囊中齐墩果酸的溶出度测定
• 2.3 软胶囊中水飞蓟素溶出度的测定
• 2.3.1 检测波长的选择
• 2.3.2 线性范围
• 2.3.3 精密度试验
• 2.3.4 稳定性试验
• 2.3.5 回收率试验
• 2.3.6 含量测定
• 2.4 水飞蓟素与当药活性成分齐墩果酸软胶囊内容物的处方筛选
• 2.4.1 主药成分剂量的确定
• 2.4.2 处方及工艺的确定
• 2.5 软胶囊体外溶出度考察
• 3 讨论与小结
• 3.1 讨论
• 3.2 小结
• 第四章 当药活性成分齐墩果酸的大鼠体内药动学研究
• 1 仪器与材料
• 1.1 仪器
• 1.2 试药与动物
• 2 方法与结果
• 2.1 给药剂量的确定
• 2.2 给药方案及样品采集
• 2.3 齐墩果酸体内测定方法的建立与确证
• 2.3.1 液质条件的选择
• 2.3.2 血浆样品的处理
• 2.3.3 专属性考察
• 2.3.4 标准曲线的制备
• 2.3.5 方法精密度与准确度
• 2.3.6 回收率试验
• 2.3.7 稳定性试验
• 2.4 药物动力学研究试验结果
• 2.4.1 血药浓度测定结果
• 2.4.2 非隔室模型拟合统计结果
• 2.4.3 相对生物利用度
• 2.4.4 药动学参数t-检验
• 3 讨论与小结
• 3.1 讨论
• 3.2 小结
• 全文结论
• 参考文献
• 发表文章
• 致谢