丙泊酚中长链脂肪乳剂注射液的人体生物等效性和药效学的对比研究

论文摘要

丙泊酚（Propofol）自1989年用于临床以来,因其具有其他静脉麻醉药难以相比的优点,已成为临床应用最多的静脉麻醉药之一,但局部注射痛是其较突出的不良反应,发生率高达28%～90%。丙泊酚的注射痛是临床工作中常见的问题,虽然未将其列入药物的严重并发症,但丙泊酚注射痛的发生会给患者增加痛苦,产生恐惧,影响患者的血压、心率,使血液动力学发生变化,甚至诱发患者的潜在危险,直接影响着麻醉安全与质量。注射痛发生的机理虽不清楚,但多数研究认为丙泊酚注射痛产生的机制：一方面丙泊酚可直接刺激血管壁内的疼痛感受器,另一方面丙泊酚不溶于水,具有高度脂溶性,进入血管后接触内皮细胞激活激肽释放酶系统,从而导致血浆缓激肽水平升高及血管通透性改变,并最终刺激游离神经末梢而产生疼痛。因此如何有效防治丙泊酚注射痛已成了其临床应用以来一直存在的一个重要问题。临床上已经有很多有关减轻丙泊酚注射痛的文献报道,常见方法包括注射前给予各种药物如芬太尼、舒芬太尼、利多卡因、氯胺酮,将丙泊酚冷却或稀释后注射,减慢丙泊酚推注速度,改变丙泊酚浓度,选用较粗的静脉注射等等,但这些方法在临床上稍显麻烦不太适用。目前大多采用利多卡因与丙泊酚混合后注射来防治丙泊酚所致注射痛,但有文献报道合用利多卡因可能导致丙泊酚药物颗粒直径增大而引起肺动脉栓塞的可能,同时过量利多卡因显现出来的中枢抑制作用也可与丙泊酚全麻产生协同作用,值得引起重视。随着临床研究和观察,人们认识到从丙泊酚制剂本身解决的注射痛才是最好的选择,并逐渐成为研究的焦点。丙泊酚制剂中含有脂肪乳,可增加丙泊酚的脂溶度,减少了水相游离丙泊酚,从而显著减轻注射痛。丙泊酚中/长链脂肪乳注射液注射与丙泊酚长链脂肪乳注射液一样,含有较多的甘油三酯。中链甘油三脂的特点是在体内代谢较长链甘油三酯快,给药后患者体内血浆中甘油三脂的浓度水平较低,与丙泊酚长链脂肪乳注射液相比,丙泊酚中/长链脂肪乳注射液既适用于成年患者也适用于新生儿。国外的人体试验表明,与丙泊酚长链脂肪乳注射液相比,丙泊酚中/长链脂肪乳注射液中丙泊酚的药代动力学和药效学几乎没有改变,但中长链脂肪乳注射液中等和剧烈注射疼痛的例数较长链脂肪乳注射液明显减少,引起的注射疼痛明显减轻。丙泊酚长链脂肪乳注射液发生率较高的副作用为注射疼痛、高脂血症等。由于丙泊酚中/长链脂肪乳注射液水相中游离丙泊酚的量明显减少,可以明显减轻注射疼痛,使药物制剂的顺应性更好；由于中/长链甘油三脂的水解、代谢清除率明显高于长链甘油三脂,长时间静脉滴注丙泊酚中/长链脂肪乳注射液后,血浆甘油三脂的水平较快地恢复到正常水平,引起高脂血症的风险明显下降,肝脏的负担减轻；与丙泊酚长链脂肪乳注射液不同,丙泊酚中/长链脂肪乳注射液可以用于1个月以上儿童的麻醉。本研究选择20名健康男性受试者采用采用随机、单盲、二阶段两制剂的自身交叉阳性对照的试验设计方法,单次静脉注射丙泊酚中/长链脂肪乳注射液试验制剂和参比制剂后,运用高效液相色谱-质谱-质谱联用（LC/MS/MS）方法测定血浆样品得出药动学参数及记录其药效学指标,并观察其药物安全性指标,试验分为以下两部分。目的以已上市的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液（竟安,费森尤斯卡比）作为参比制剂,以丙泊酚中/长链脂肪乳注射液试验制剂（国产）,考察健康男性志愿者单次静脉注射后的人体药代动力学参数指标,比较两制剂在人体药代动力学方面的生物等效性,为临床应用提供参考依据。方法选择20名健康男性受试者,随机分成两组,采用随机、单盲、二阶段两制剂的自身交叉阳性对照的试验设计方法,周期间洗脱期为7天。试验日晨受试者分别空腹静脉注射丙泊酚试验制剂或参比制剂2mg/kg的剂量后,分别在2、3、4、6、8、10、20、30、60、90、150、210、360min采集静脉血3mL,置肝素抗凝管内,混匀,3000r.min-1,离心2min,分离血浆,于-20℃保存待测。并同时观察记录药效学、生命体征及安全性指标。血样采用高效液相色谱-质谱-质谱联用（LC/MS/MS）方法测定,色谱条件包括：预柱：C18（4mm×2.0mm,3μm）；分析柱：C18保护柱（50mm×2.1mm,3.5μm）：流动相：甲醇0.1%氨水溶液；流速：0.4mL/min；进样量：10μL；柱温：40℃,ESI负离子方式检测；用麝香草酚作内标,测定血浆中丙泊酚的浓度,用DAS2.1软件进行药代动力学参数的计算及统计分析,并绘制血药浓度—时间曲线。对两种制剂药主要代动力学参数经过对数转换后进行制剂间、周期间、个体间的三个因素方差分析、双单侧t检验（a=0.05）及（1-2α）置信区间分析以评价试验制剂和参比制剂的生物等效性。结果丙泊酚中长链脂肪乳剂注射液的血样采用高效液相色谱-质谱联用（HPLC-MS）方法测定血浆样品浓度在10.05-12060ng/mL内线性关系良好（r=0.9967）,最低定量限为10.05ng/mL,方法回收率大于84.1%,日内、日间精密度均小于15%,血浆样品在室温放置4h、8h和30天及冻融条件下稳定（RE在±15.0%之内）。本方法灵敏度高,准确性好能满足丙泊酚中长链脂肪乳剂注射液的检测要求,适用于药动学及生物等效性的研究。20名健康男性受试者单次静脉注射丙泊酚试验制剂或参比制剂2mg/kg的剂量后,药代动力学参数分别为：t1/2：115.636±26.672min、113.598+21.443min；Tmax:2.250±0.444min、2.250+0.444min；Cmax：6532.850±1905.995ng/mL、6414.700±1765.466ng/mL,AUCot78585.265±12236.419ng/mL*min,79773.880±11718.066ng/mL*min；AUC0-∞:84353.781±13456.027ng/mL*min、85674.040±12882.424ng/mL*min。试验制剂和参比制剂AUC0-t、AUC0-∞、Cmax经对数转换后进行方差分析和双向单侧t检验。试验制剂ln（AUC0-t）、ln（AUC0-∞）的[1-2α]置信区间分别为94.3%-102.8%、94.2%-102.6%,均在80%-125%范围内,表明两制剂在吸收程度上具有生物等效性；ln（Cmax）的[1-2α]置信区间为94.4%-108.2%,在70%～143%范围内,表明两制剂在达峰浓度上具有生物等效性；试验制剂和参比制剂Tmax经非参数检验,结果P>0.05,差异无统计意义。结论以上市药丙泊酚中/长链脂肪乳注射液（竟安奥地利费森尤斯卡比）为参比制剂,广东清远嘉博制药有限公司生产的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液为试验制剂,通过在20名健康男性受试者间的随机、单盲、二阶段两制剂的自身交叉阳性对照试验,结果显示,两制剂在健康人体具有生物等效性。目的以上市药丙泊酚中长链脂肪乳剂注射液（竟安,Fresenius Kabi）为对照制剂,验证国产同剂型丙泊酚注射液（广东清远嘉博制药有限公司）在健康志愿者单次注射的临床药物效应与药物安全性。方法本试验采用单中心、随机、单盲、两阶段两药的自身交叉阳性对照的设计方法,每个受试者分两阶段静脉注射两药,期间洗脱期为7d；20名健康成年男性志愿者随机分成A、B两组每组10名,A组第一阶段注射试验制剂（国产丙泊酚中长链脂肪乳剂注射液）,第二阶段注射对照制剂,B组则相反。按2mg/kg的剂量静脉注入两药后,连续记录BIS值,意识消失时间（t-LOC）、意识恢复时间（t-ROC）、意识消失持续时间（d-LOC）、最小BIS值出现时间（t-BISmin）。监护受试者的各项生命体征,包括心率（HR）、无创收缩压（SBP）、无创舒张压（DBP）、呼吸频率（RR）、脉搏血氧饱和度（SpO2）；在志愿者意识清醒后用VAS表评定注射痛,并在试验全程及试验后观察两药的不良反应。结果药效学指标显示,A、B两组两阶段交叉试验后对照制剂和试验制剂的BIS值除A组试验制剂与对照制剂的最小BIS值比较有统计学差异外（P=0.034）,其余各项BIS值两药均无统计学差异（P>0.05）；两药t-LOC、t-ROC、d-LOC、 t-BISmin的比较均无统计学差异（P>0.05）；药物安全观察结果显示,给药后各项生命体征的变化无统计学差异；试验检测的指标有血常规、尿常规、大便常规、肝肾功能、血脂等共计29项,给药后异常同时有临床意义的指标均未出现；不良反应方面,两药注射痛的VAS评分无统计学差异（P>0.05）；除第一阶段A组和B组各发生5例屏气反应；第二阶段A组发生屏气6例,B组4例,注射导致的其它不良反应均未出现。结论在健康志愿者单次注射国产丙泊酚中长链脂肪乳剂注射液和竟安注射液后,两者具有大致相似的临床药物效应和药物安全性。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 前言
• 一、丙泊酚中长链脂肪乳注射液的研究背景
• 二、丙泊酚的药代动力学特征
• 三、药效学原理
• 四、丙泊酚中长链脂肪乳注射液的生物等效性及药效学的研究方法
• 五、试验伦理学
• 第二章 丙泊酚中长链脂肪乳剂注射液的生物等效性研究
• 1 材料与方法
• 2 结果
• 3 讨论
• 4 结论
• 第三章 丙泊酚中长链脂肪乳剂注射液的药效学研究及药物 #43安全观察
• 1 材料和方法
• 2 结果
• 3 讨论
• 4 结论
• 全文总结
• 参考文献
• 本文中用到的缩写及统计量（英文）说明
• 致谢
• 统计学证明