辅料对水易溶性药物缓释制剂体外释放影响的研究

论文摘要

药用辅料是药物制剂的重要组成部分,它对于维持药物稳定性,提高疗效,降低毒副作用具有重要作用。随着科技的进步和新型辅料的发展,缓控释制剂、透皮吸收制剂、靶向给药制剂等新剂型、新技术日趋成熟。尤其是缓、控释制剂以其生物利用度高、患者顺应性好、制备工艺简单等优点而备受医药届人士青睐。新辅料的应用促进了新剂型的研究,新剂型的发展又推动着新辅料的开发。因此研究药用辅料及其相互作用在新型制剂中对药物释放的影响对促进药物制剂和辅料的开发具有重要意义。本研究选用盐酸地尔硫卓为水溶性药物的模型药物,主要深入考察缓、控释制剂骨架材料羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、优特奇L100-55 （Eudragit L100-55）等药用辅料及其相互作用在新型缓释骨架制剂中对药物释放的影响,研究辅料的性质和作用,促进辅料研究与开发,以期得到制备工艺简单、体外释放良好的水溶性药物缓释制剂处方模型,为更多水溶性药物制备成缓释制剂提供参考和指导,促进药物制剂的发展。首先选用市售盐酸地尔硫卓缓释片剂为参比制剂,考察溶出介质、转速等因素对其体外释放的影响,确定药物体外释放的最佳测定方法为：篮法,以900m1蒸馏水为溶出介质,转速100rpm,于UV236nm测定吸光度,计算累积释放度。然后以HPMC为骨架材料制备缓释片剂,分别考察了HPMC的规格、用量、与稀释剂的配伍及制片压力等处方和工艺因素对药物释放的影响；之后在缓释片的基础上加入一层以HPMC为主要成分的调控层制备双层缓释片,考察HPMC对双层骨架制剂释放的影响。其次在缓释制剂处方中加入CMC-Na,考察CMC-Na单独为骨架材料和与HPMC联合应用时的相互作用对药物释放的影响。结果显示增加HPMC的黏度及用量或制备成双层片可以减慢药物释放,但具有一定的限度,且存在前期释放较快的现象；联合应用CMC-Na为骨架材料可以显著减慢药物体外前期的释放,达到24h持续释放；当处方中以HPMC 18.5%、CMC-Na 20%为联合骨架材料,Lactose 20%为稀释剂,3%的PVP K30为黏合剂时,湿法制粒制备的缓释骨架片剂与市售制剂具有相似的体外释放,且较市售制剂制备工艺简单,质量容易控制。当在处方中直接加入Eudragit L100-55时,药物的释放具有一定的PH依赖型,能达到肠溶缓释的效果,与常规的将EudragitL100-55以包衣形式应用于制剂中的工艺相比,简化了生产过程,有益于控制药物质量,降低生产成本。通过本实验研究与总结对药用辅料HPMC、CMC-Na、Eudragit L100-55的在缓释骨架制剂中的应用进行探讨,阐述了辅料的性质及相互作用对水溶性药物缓释制剂体外释放的影响,制备了缓释制剂处方模型,为水溶性药物缓控释制剂的开发奠定基础。研究辅料相互作用对药物释放的影响,对促进辅料的广泛应用和新型药物制剂的发展的具有巨大的促进作用。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 前言
• 第一章 文献综述
• 第一节 药用辅料的研究现状
• 1 药用辅料的重要性
• 1.1 有利于制剂形态的形成
• 1.2 增加药物稳定性
• 1.3 改变药物理化性质
• 1.4 控制药物的释放
• 1.5 增加制剂顺应性
• 2 药用辅料的分类与选择
• 2.1 药用辅料的分类
• 2.2 药物研究中辅料的选择
• 2.2.1 辅料的性质
• 2.2.2 药物的性质
• 2.2.3 制备工艺
• 2.2.4 药物的剂量
• 2.2.5 剂型
• 2.2.6 释药特性
• 3 国内外药用辅料的现状
• 3.1 我国药用辅料的现状
• 3.1.1 品种少、规格单一
• 3.1.2 专业化生产能力低
• 3.1.3 辅料重视不够,系统研究较少
• 3.2 国外药用辅料研究状况
• 4 我国药用辅料展望
• 第二节 缓控释制剂的研究现状
• 1 缓控释制剂的定义和特点
• 2 缓控释制剂的释药原理
• 2.1 溶出原理
• 2.2 扩散原理
• 2.3 溶蚀与扩散、溶出相结合原理
• 2.4 渗透压原理
• 2.5 离子交换原理
• 3 缓控释制剂的使用现状
• 4 骨架型缓控释制剂常用辅料
• 4.1 不溶性骨架材料
• 4.2 生物降解型骨架材料
• 4.3 亲水凝胶骨架材料
• 第三节 盐酸地尔硫卓缓释制剂的研究现状
• 1 盐酸地尔硫卓的性质和药理作用
• 2 盐酸地尔硫卓缓释制剂的使用现状
• 3 盐酸地尔硫卓缓释制剂的研究现状
• 第二章 羟丙基甲基纤维素对缓释制剂体外释放的影响
• 第一节 羟丙甲基纤维素对骨架型缓释制剂体外释放的影响因素
• 1.1 骨架型缓释制剂的释药机理
• 1.2 影响HPMC骨架片释药的影响因素
• 1.2.1 HPMC黏度对药物释放的影响
• 1.2.2 HPMC的用量对药物释放的影响
• 1.2.3 HPMC的粒度对药物释放的影响
• 1.2.4 HPMC与稀释剂的配伍对药物释放的影响
• 1.2.5 制备工艺对药物释放的影响
• 第二节 盐酸地尔硫卓参比制剂体外释放影响因素考察
• 1 仪器与材料
• 1.1 仪器
• 1.2 材料
• 2 实验方法
• 2.1 紫外测定分析方法的建立
• 2.1.1 测定波长的选择
• 2.1.2 标准曲线的制备
• 2.1.3 标准曲线回收率的测定
• 2.1.4 溶液稳定性的测定
• 2.2 参比制剂溶出条件的考察
• 2.2.1 转速的考察
• 2.2.2 释放介质的考察
• 2.3 参比制剂释放度的测定
• 3 实验结果与讨论
• 3.1 紫外测定分析方法结果
• 3.1.1 紫外测定吸收波长
• 3.1.2 标准曲线制定结果
• 3.1.3 标准曲线回收率的测定结果
• 3.1.4 溶液稳定性的测定结果
• 3.2 参比制剂释放条件考察结果
• 3.2.1 转速对药物释放的影响
• 3.2.2 释放介质对药物释放的影响
• 3.3 参比制剂释放度的测定结果
• 4 结论
• 第三节 羟丙甲基纤维素对缓释制剂体外释放影响研究
• 1 仪器与材料
• 1.1 仪器
• 1.2 材料
• 2 实验方法
• 2.1 盐酸地尔硫卓缓释片的制备
• 2.2 紫外分析方法的建立
• 2.2.1 以PH 6.8的磷酸盐缓冲液的介质的标准曲线的制备
• 2.2.2 标准曲线回收率的测定
• 2.3 片剂溶出度的测定
• 2.4 HPMC对缓释制剂体外释放影响因素考察
• 2.4.1 HPMC的规格对药物释放的影响
• 2.4.2 HPMC的用量对药物释放的影响
• 2.4.3 HPMC与不同稀释剂的配伍对药物释放的影响
• 2.4.4 压力对药物释放的影响
• 2.4.5 不同释放介质对释放度测定的影响
• 3 实验结果与讨论
• 3.1 紫外分析方法结果
• 3.1.1 以PH 6.8的磷酸盐缓冲液的介质制备的标准曲线
• 3.1.2 标准曲线回收率的结果
• 3.2 HPMC对药物释放影响因素考察结果
• 3.2.1 HPMC的规格对药物释放的影响结果
• 3.2.2 HPMC的用量对药物释放的影响结果
• 3.2.3 HPMC与不同稀释剂的配伍对药物释放的影响结果
• 3.2.4 压力对药物释放的影响结果
• 3.2.5 不同释放介质对释放度测定的影响结果
• 4 结论
• 第四节 羟丙甲基纤维素对双层缓释骨架制剂体外释放的影响
• 1 仪器与材料
• 1.1 仪器
• 1.2 材料
• 2 实验方法
• 2.1 盐酸地尔硫卓缓释双层片的制备
• 2.2 体外释放度的测定
• 2.3 HPMC作为调控层材料对双层片中药物释放的影响
• 2.3.1 调控层的处方对药物释放的影响
• 2.3.2 调控层的质量对药物释放的影响
• 3 实验结果与讨论
• 3.1 双层片释放现象观察
• 3.2 HPMC作为调控层材料对药物释放的影响
• 3.2.1 不同调控层的处方对药物释放的影响
• 3.2.2 调控层的厚度对药物释放的影响
• 4 结论
• 本章小结
• 第三章 羧甲基纤维素钠对缓释制剂体外释放影响的研究
• 第一节 羧甲基纤维素钠在缓释制剂中的应用
• 1 羧甲基纤维素钠的理化性质
• 2 羧甲基纤维素钠在缓释制剂中的应用
• 第二节 羧甲基纤维素钠对缓释制剂体外释放的影响
• 1 仪器与材料
• 1.1 仪器
• 1.2 材料
• 2 实验方法
• 2.1 单独应用CMC-NA为骨架材料对药物释放的影响
• 2.1.1 CMC-Na的用量对药物释放的影响
• 2.1.2 不同制备压力对药物释放的影响
• 2.2 联合应用HPMC和CMC-NA为骨架材料对药物释放的影响
• 2.2.1 CMC-Na的用量对药物释放的影响
• 2.2.2 HPMC K100M的用量对药物释放的影响
• 2.2.3 不同稀释剂对药物释放的影响
• 2.3 自制缓释片剂与市售参比制剂释放度的比较
• 3 实验结果与讨论
• 3.1 单独应用CMC-NA为骨架材料对药物释放行为
• 3.1.1 CMC-Na的用量对药物释放的影响结果
• 3.1.2 不同压力对药物释放的影响结果
• 3.2 联合应用HPMC K100M和CMC-NA为骨架材料时药物的释放行为
• 3.2.1 CMC-Na的用量对药物释放的影响
• 3.2.2 HPMC K100M的用量对药物释放的影响
• 3.2.3 与不同稀释剂配伍对药物释放的影响结果
• 3.3 自制制剂与市售参比制剂释放度的比较结果
• 4 结论
• 本章小结
• 第四章 优特奇L100-55对缓释制剂体外释放影响的研究
• 第一节 优特奇的性质及应用
• 第二节 优特奇L100-55在骨架型缓释制剂中的应用
• 1 骨架片的制备工艺
• 2 EUDRAGIT L 100-55在骨架制剂中的应用
• 2.1 粉末直接压片制备中的应用
• 2.2 在湿法制粒中的应用
• 2.3 在压制包衣法制备中的应用
• 2.4 在EUDRAGIT融合物中的应用
• 第三节 EUDRAGIT L100-55对缓释制剂体外释放影响因素的考察
• 1 仪器与材料
• 1.1 仪器
• 1.2 材料
• 2 实验方法
• 2.1 盐酸地尔硫卓缓释片的制备
• 2.2 缓释片剂释放度的测定
• 2.3 EUDRAGIT L100-55为阻滞材料对缓释制剂体外释放影响的研究
• 2.3.1 以水为介质,考察Eudragit L100-55的用量对药物释放的影响
• 2.3.2 改变介质,考察Eudragit L100-55的用量对药物释放的影响
• 2.3.3 辅料联合作用对药物释放的影响
• 3 实验结果与讨论
• 3.1 以水为介质,EUDRAGIT L100-55的用量对药物释放影响的考察结果
• 3.2 改变介质,考察EUDRAGIT L100-55的用量对药物释放的影响
• 3.2.1 Eudragit L100-55的比例为10%时,对药物释放的影响
• 3.2.2 Eudragit L100-55的比例为5%时,对药物释放的影响
• 3.2.3 Eudragit L100-55的比例为15%时,对药物释放的影响
• 3.3 辅料联合作用对药物释放的影响考察
• 4 结论
• 本章小结
• 全文总结
• 参考文献
• 个人简历
• 致谢