奥沙西罗骨架缓释片的研究

论文摘要

关节炎是一种常见的慢性病,其中以骨关节炎（Osteoarthritis,OA）和类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis,RA）为主要形式,是一种以关节滑膜炎和骨与软骨破坏为特征的全身性疾病,致残率相当高。1999年被世界卫生组织列为威胁人类健康的三大杀手之一。目前治疗以药物抗炎止痛为主,治疗药物主要为非甾体抗炎镇痛药（non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDS）,通过抑制环氧化酶,减少前列腺素的产生而起到消炎止痛的作用,可以缓解关节炎的症状。这类药物对关节炎的免疫病理机制并无影响,对关节破坏没有治疗效果。NSAIDs引发的药物不良反应（主要是胃肠道溃疡、出血、胃穿孔等）占所有药物不良反应的1/3,在临床应用方面受到很大限制。而关节炎的发病具有不规律性和持续性,药物治疗需要长时间持续用药,药物毒副作用明显,病人用药顺应性差。因此,开发安全、有效、副作用小的非甾体抗炎药物为临床上所急需,降低胃肠道副作用是开发新型NSAIDs的基本出发点。奥沙西罗（Oxaceprol）是一种氨基酸衍生物,经大量临床前及临床试验验证,具有显著的抗炎作用,并优于目前临床广泛应用的NAIDSs,用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎,缓解疼痛和四肢僵直,并且显示出较好的胃肠安全性,在德国和法国广泛应用已有20余年的时间。它易溶于水,稳定性好,口服易被吸收,以原形药物通过尿液和粪便排出体外。试验数据表明这种药物通过减少白细胞对内皮组织的吸附而对中性白细胞的外渗有选择性的抑制作用,而对环氧化酶COX和PG合成无抑制作用,故胃肠道的毒副作用极小,临床上具有较好的耐受性。但由于其有效血药浓度较高,清除半衰期较短,给药量大而服药频繁。因此,我们设计研制了一天给药2次的Oxaceprol缓释制剂。本文首先建立了高效液相色谱法测定奥沙西罗缓释片的有关物质,紫外分光光度法测定奥沙西罗缓释片的释放度;分别考察了奥沙西罗在蒸馏水、0.1mol/L的盐酸和pH6.8的磷酸盐缓冲液中的平衡溶解度（37℃）,结果表明,奥沙西罗在上述溶媒中的溶解度分别为356、362、354mg/ml,平衡溶解度（37℃）均大于1g/ml,可见,奥沙西罗的溶解度与pH无关。其次,本文以体外释放速率作为评价指标进行了单因素试验,分别考察了骨架材料HPMC的黏度和用量,阻滞剂种类与用量,粘合剂的种类和用量,制粒方法,释放介质、转速等因素对奥沙西罗缓释片释放速率的影响。实验证明,奥沙西罗缓释片的释放速率随处方中HPMC含量的增加而减慢;随HPMC的黏度增大而减慢;在骨架材料中添加EC和Eudragit RSPO等疏水性辅料时,奥沙西罗缓释片的体外释放速率减慢,疏水材料的量越大,阻滞释放的效果越好;制粒用粘合剂、制粒方法、片重、压片压力等工艺条件对奥沙西罗缓释片的释放速率也有明显影响;而释放介质、转速对奥沙西罗缓释片的释放速率没有明显影响。在单因素考察的基础上,采用正交试验设计,优化了处方组成和制备工艺。采用HPMC和乙基纤维素等混合型骨架材料研制的日服两次的奥沙西罗缓释片,体外释药曲线表明本品有明显的缓释作用,释放曲线符合Higuchi方程。通过3批中试样品的体外释药性,认证处方组成的合理性及制备工艺的稳定性。初步稳定性研究结果表明,奥沙西罗缓释片对光、热稳定,在高湿条件下有明显吸湿性,说明本品对湿不稳定,需密封保存;六个月加速试验和室温留样考察结果表明,奥沙西罗缓释片在上述条件下质量稳定。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 符号说明
• 前言
• 第一章 处方前研究
• 一、实验材料与仪器
• 1 实验材料
• 2 仪器
• 二、实验方法与结果
• 1 HPLC方法的建立
• 1.1 含量测定HPLC方法的建立
• 1.2 有关物质测定HPLC方法的建立
• 2 紫外分光光度法的建立
• 2.1 紫外吸收波长的选择
• 2.2 辅料对含量测定的影响
• 2.3 标准曲线的制备
• 2.4 精密度试验
• 2.5 溶液的稳定性试验
• 2.6 回收率试验
• 3 Oxaceprol在各种介质中平衡溶解度的测定
• 3.1 测定介质的配制
• 3.2 测定方法
• 3.3 测定结果
• 三、讨论
• 第二章 奥沙西罗缓释片的制剂学研究
• 一、实验材料与仪器
• 1 实验材料
• 2 仪器
• 二、实验方法与结果
• 1 Oxaceprol缓释片的制备
• 1.1 制备方法
• 1.2 制备工艺
• 1.3 释放度测定方法
• 1.4 含量测定方法
• 1.5 有关物质测定方法
• 2 处方筛选
• 2.1 单因素影响试验
• 2.2 正交试验设计
• 3 最佳处方工艺
• 3.1 缓释片处方
• 3.2 制备工艺
• 4 释放条件的选择
• 4.1 释放介质pH值的影响
• 4.2 转速的影响
• 5 Oxaceprol缓释片的制备及重现性与均一性考察
• 三、讨论
• 第三章 OXACEPROL缓释片释药机理与初步稳定性考察
• 一、实验材料
• 二、实验方法与结果
• 三、讨论
• 全文结论
• 参考文献
• 致谢
• 攻读学位期间发表的学术论文目录
• 学位论文评阅及答辩情况表