关节病型银屑病临床与实验研究

论文摘要

第一部分关节病型银屑病流行病学和临床特征的研究第一章关节病型银屑病在银屑病中构成比及临床特征研究背景国外研究显示关节病型银屑病（PsA ,psoriatic arthritis）约占银屑病患者的6-48%不等。而我国1984年全国银屑病流行病调查显示PsA在银屑病中仅占0.69%。目的对PsA在银屑病中的构成比（患病率）及其临床特征进行研究。方法在皮肤科门诊开展一项横断面研究,对成年银屑病患者的PsA患病情况进行筛查,并对临床资料进行登记。研究方法结合关节情况问卷、体格检查、影像学检查以及风湿科会诊的方法,采用CASPAR标准诊断。登记内容包括性别、年龄、银屑病发病年龄、发病时间、皮损类型、病情及严重程度、发病部位、银屑病家族史,以及受累关节的发病时间、发病情况和体格检查、辅助检查结果等。结果共有1928例患者参加本项研究,其中256例（13.3%）具有关节症状的患者进行了相应的体格检查和X线、CT、高频超声等辅助检查。对于160例有关节症状而既往未经风湿科医生诊断的患者,请风湿科会诊,以排除其他关节病变。根据CASPAR诊断标准,共确认112例PsA患者,占所有银屑病患者的5.8%,其中103例患者（92%）为首次诊断。PsA患者中87例（77.7%）伴炎症性外周关节炎,30例（26.8%）患者伴脊柱受累, 30例（26.8%）患者伴有附着点炎。12例（10.7%）患者外周关节和脊柱关节均受累。PsA相对特征性的远端指间关节炎和指/趾炎,分别在27例（24.1%）和15例（13.4%）患者中出现。PsA患者和非PsA的银屑病患者两组比较显示,PsA患者年龄稍大（ 44.9 vs.35.5 years ）,其皮损发病年龄略晚（30.8 vs. 27.7岁）,伴晚发型银屑病（皮损晚于40岁出现）比例略高于非PsA患者（23.2% vs.15.6%）。PsA患者的银屑病病程较非PsA患者长（14.1 vs 7.8年）,PASI评分（9.68 vs. 6.01）和伴有红皮病型皮损的比例（4.5% vs. 0.9%）均高于非PsA患者,且伴指甲损害（46.4% vs. 21.0%）和头皮损害的比例亦高于非PsA患者（90.2% vs. 76.4%）。结论PsA占银屑病患者的5.8%,在银屑病患者中并非少见,且多数患者处于漏诊状态。广大皮肤科医生应提高对该病的重视和认识程度,以及时准确诊断和治疗患者,预防畸残的发生。第二章关节病型银屑病少见临床类型的研究第一节SAPHO综合征22例临床分析背景SAPHO综合征即滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚、骨炎综合征。该病的范畴和PsA存在交叉。目的对该病的临床特点进行研究。方法对22例SAPHO综合征患者的临床资料进行登记并分析。结果本组病例男7例,女15例,皮损出现平均年龄45岁,骨关节受累平均年龄44岁。皮损表现为掌跖脓疱病者21例,暴发性痤疮者1例。骨关节受累中前胸壁受累19例,外周关节者4例,骶髂关节受累2例。其中10例患者关节受累早于皮损发生,9例患者皮损早于关节受累,3例患者皮损与关节受累同时出现。关节受累与皮损出现平均间隔2.7年,最长达20年。结论皮肤科就诊的SAPHO综合征患者以中年、女性多见。掌跖脓疱病和前胸壁骨关节受累是最常见的临床表现。第二节远端指间关节炎型关节病型银屑病14例分析背景远端指间关节炎型（distal interphalangeal predominant, DIP）PsA在临床上相对少见。目的对DIP型PsA的临床特点进行研究。方法对门诊PsA患者的临床资料进行登记,对首发类型为DIP型的14例PsA患者的临床资料进行分析。结果本组病例平均发病年龄41岁（2359岁）,男:女为4:3。所有患者皮损均早于关节炎发生,平均发病间隔为13年。所有患者头皮均受累,受累关节指/趾伴甲损害者10例（71.4%）。随着病程的进展,14例中有8例患者出现DIP关节外的其他关节受累,临床分型亦出现变化。10例患者曾被误诊,延迟诊断时间平均为6年。结论皮损早发于关节炎、头皮损害及甲受累与DIP型PsA密切相关。PsA临床分型随着时间的变化而变化, Moll和Wright临床分型的意义有待于进一步研究。该病临床误诊和延迟诊断现象严重,广大医生需提高对该病的认识。第二部分关节病型银屑病易感基因研究第一章以银屑病GWAS结果为基础的关节病型银屑病易感基因研究背景PsA易感基因尚未明确。近期银屑病GWAS成功发现多个银屑病易感基因位点,其中多数位点与PsA的关系尚不明了。目的对GWAS研究发现的银屑病易感基因位点在PsA、不伴有关节炎的银屑病（PsC,psoriasis cutaneous only）及对照样本中进行关联研究。方法对30个区域46个SNP,以379例PsA、595例PsC及1181例对照为样本,以Sequenom为平台进行基因分型,并采用Cochran-Armitage趋势检验的方法进行关联分析。采用Cochran’s Q和I2方法对PsA和PsC之间、以及脊柱型PsA和外周关节型PsA之间的异质性进行分析。结果本研究发现ERAP1基因( rs151823, p =2.82×10-6, OR=1.47)、IL28RA基因(rs4649203, p =6.14×10-6, OR=0.66)、GJB2基因(rs3751385, p= 6.59×10-4, OR=1.33)与PsA相关,并在中国人群PsA样本再次证实了TNIP1基因(rs17728338, p=1.84E×10-8 OR=1.98)和IL12B基因(rs2546890,p =4.20×10-7 ,OR=1.52)与PsA的相关性。亦在PTTG1、IL1、NOS2、IL23A等基因位点发现PsA的提示关联信号（p<0.05）。再次证实了IL28RA基因(rs4649203,p= 2.64×10-6 ,OR= 0.70)、ERAP1基因(rs151823, p=2.72×10-6,OR=1.39)、TNIP1基因(rs=17728338 p=5.29×10-5 , OR=1.59)、IL12B基因(rs2546890, p= 5.21E×10-4 ,OR=1.28)与PsC的相关性。异质性分析发现PsA和PsC在ZNF816A基因（Q检验P值为0.04,I2 =75.97%）存在异质性。结论ERAP1、IL28RA、GJB2、TNIP1、IL12B等基因是PsA和PsC共有的易感基因。ZNF816A基因可能是PsC特有的易感基因,与PsA无关。第二章以强直性脊柱炎、类风湿性关节炎GWAS结果为基础的关节病型银屑病易感基因研究背景PsA与强直性脊柱炎、类风湿性关节炎在临床表现、组织病理等方面具有某些共性,且以往研究证实这些疾病易感基因间存在交叉。目的对近期GWAS研究发现的类风湿性关节炎、强直性脊柱炎易感基因SNP位点在PsA、PsC及对照样本进行基因分型和关联研究。方法共选择29个区域的36个SNP,在379例PsA、595例PsC及806例健康对照样本中进行基因分型,并采用Cochran-Armitage趋势检验的方法进行关联分析。采用Cochran’s Q和I2检验的方法对PsA和PsC、以及脊柱型PsA和外周关节型PsA之间的异质性进行分析。结果强直性脊柱炎易感基因ERAP1(rs27037,p=6.66×10-5,OR=1.43)和易感区域21q22.2(rs rs2242944,P=1.07×10-3, OR=0.72)与PsA显著相关。强直性脊柱炎的易感基因IL23R(rs1004819,p=4.58×10-3,OR=1.28 )、2p15区域( rs10865331 , p=7.00×10-3 , OR=1.28 )及类风湿性关节炎的易感基因KIF5A-PIP4K2C(rs1678542,p=3.66×10-2,OR=0.81)与PsA具有提示关联信号。ERAP1基因与PsC亦显著相关。21q22.2区域、IL23R基因与PsC无相关性。PsA亚型分析显示强直性脊柱炎的易感基因IL23R（rs11209032）与脊柱型PsA相关(p=1.57×10-3,OR= 1.52),而在仅伴有外周关节炎PsA中无阳性意义(p=5.53×10-1,OR=1.07)。而类风湿性关节炎易感基因AFF3、KIF5A-PIP4K2C、7q32.3区域与外周关节型PsA组存在提示关联信号,与脊柱组无相关性。结论ERAP1基因是PsA、PsC和强直性脊柱炎共有易感基因。21q22.2区域是PsA和强直性脊柱炎共有易感位点。脊柱型PsA与强直性脊柱炎可能具有某些共同的遗传学背景,而外周关节型PsA则与类风湿性关节炎可能具有共同的遗传学背景。

论文目录

• 英文缩略词表
• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 第一部分 关节病型银屑病流行病学和临床特征的研究
• 第一章 关节病型银屑病在银屑病中构成比及临床特征的研究
• 1 引言
• 2 研究对象和方法
• 3 结果
• 4 讨论
• 5 结论
• 第二章 关节病型银屑病少见临床类型的研究
• 第一节 SAPHO 综合征22 例临床分析
• 1 引言
• 2 材料与方法
• 3 结果
• 4 讨论
• 5 结论
• 第二节 远端指间关节炎型关节病型银屑病14 例分析
• 1 引言
• 2 材料与方法
• 3 结果
• 4 讨论
• 5 结论
• 第二部分 关节病型银屑病易感基因研究
• 第一章 以银屑病 GWAS 结果为基础的PsA 易感基因研究
• 1 引言
• 2 材料与方法
• 3 结果
• 4 讨论
• 5 结论
• 第二章 以强直性脊柱炎、类风湿性关节炎GWAS 结果为基础的PsA 易感基因研究
• 1 引言
• 2 材料与方法
• 3 结果
• 4 讨论
• 5 结论
• 参考文献
• 个人简历
• 致谢
• 课题综述 关节病型银屑病易感基因研究进展
• 参考文献