论文摘要
研究背景卵巢癌是发生于卵巢组织的恶性肿瘤,占所有妇科恶性肿瘤的15%左右,仅次于宫颈癌,而其死亡率却位居第一。卵巢癌有起病隐匿,早期不易发现,易转移,愈后差等特点。因此探讨卵巢癌的发生机制、寻找新的研究靶点、为肿瘤基因治疗提供新思路无疑具有十分重要的意义。从果蝇到人类,Notch途径的遗传特征高度保守;而在哺乳动物中,其过程尤为复杂。Notch信号蛋白配体与补体互相作用导致Notch蛋白连续裂解,释放出胞内段（ICN）,ICN转入细胞核内,通过与CBF1/Su（H）/LAG1（CSL）相互作用形成复合物,使后者由转录抑制因子转化为转录激活因子。ICN- CBF1/Su（H）/LAG1（CSL）复合物直接诱导转录的靶基因是HES1,HES1是碱性螺旋-环-螺旋（basic helix-loop-helix,bHLH）类转录因子,它又调节其它与细胞分化直接相关的基因的转录。该信号途径参与细胞的分化、增值和凋亡,并影响许多器官的发育和功能。既往的研究表明,Notch途径的病理生理改变与多种肿瘤的发生相关,Notch受体和配体在正常卵巢组织中有表达,在卵巢病变时,其表达也发生变化。因此,Notch信号蛋白在卵巢组织的发生及其肿瘤的形成过程中发挥着重要作用。Notch信号蛋白与卵巢癌的关系是一个新的研究领域,也为卵巢癌的基因治疗提供了新的靶点。目的（1）探讨Notch1在卵巢肿瘤形成和转化中的表达特点及其与卵巢癌的临床病理学参数的关系。（2）检测卵巢癌细胞系SKOV3、HO-8910、HO-8910-PM和3AO中Notch1信号蛋白的表达,筛选Notch1信号蛋白高表达的细胞系,为进一步实验研究提供实验依据。（3）检测卵巢癌细胞系中Notch1信号蛋白下游基因HES1的表达,为进一步实验研究提供实验依据。方法（1）采用免疫组织化学SP染色法检测34例卵巢癌、18例卵巢交界性瘤、23例卵巢良性肿瘤和26例正常卵巢组织中Notch1的表达,采用SPSS12.0软件的卡方检验统计方法进行分析。（2）采用免疫荧光染色法、逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）法及Western blotting对卵巢癌细胞系SKOV3、HO-8910、HO-8910-PM和3AO中Notch1表达进行检测。（3）采用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）法及Western blotting对卵巢癌细胞系SKOV3、HO-8910、HO-8910-PM和3AO中Notch1信号蛋白下游HES1基因表达进行检测。结果（1）Notch1在正常卵巢组织、卵巢良性肿瘤、卵巢交界性瘤、卵巢癌中均有表达。从正常卵巢组织、卵巢良性肿瘤、卵巢交界性瘤到卵巢癌,Notch1的表达率呈递增趋势,分别为23%（6/26）、30%（7/23）、67%（12/18）和74%（25/34）,Notch1在卵巢癌中的表达与其在卵巢交界性瘤、卵巢良性肿瘤和正常卵巢组织中的表达差异有显著性（P〈0.01）,而后三者比较差异无显著性（P〉0.05）。（2）Notch1在卵巢癌中的表达与手术病理分期、周围组织浸润、淋巴结转移、病理类型差异无显著性（P >0.05）,与卵巢癌病理分化程度有关（P〈0.01）,分化程度越低,Notch1的表达越低。（3）免疫荧光染色、RT-PCR电泳及Western blotting结果显示Notch1信号蛋白在4种卵巢癌细胞系中均有表达,其在HO-8910-PM中为高表达,在SKOV3和3AO中为中等表达,在HO-8910中为低表达。（4）RT-PCR电泳结果及Western blotting结果显示Notch1信号蛋白下游HES1基因在4种卵巢癌细胞系中均有表达,且各细胞系中的表达无显著差异。结论（1）Notch1在卵巢组织的癌变转化过程中表达逐渐增加,可能与早期卵巢癌癌变的启动有关。（2）Notch1在卵巢癌组织中的表达与其病理分化程度有关,分化程度越低,Notch1的表达越低,可能与其恶性程度有关。（3）多种卵巢癌细胞系中均有Notch1信号蛋白的表达,以HO-8910-PM细胞系为高表达,可选HO-8910-PM作为靶细胞进行更深入的研究。（4）Notch1信号蛋白下游HES1基因在多种卵巢癌细胞系中均有表达。本实验结果显示, Notch1及其下游HES1基因在卵巢癌组织及细胞系中的表达提示Notch信号途径可能是卵巢肿瘤发生、发展的机制之一。因此,为肿瘤的基因治疗提供了新的思路。
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