论文摘要
长期应用糖皮质激素（GC）可以引起激素性白内障（GIC）,其特点表现为后囊下混浊（PSO）,在病因学上,激素性白内障后囊下混浊不同于一般的皮质性或核性白内障,有关GIC的发病机制并不清楚,涉及许多学说。代谢紊乱学说认为激素干扰了晶状体的物质代谢过程而形成白内障,但在激素作用下,即使是同一种酶活性的变化,各家报道都不一致,因此该学说缺乏可信的结论;渗透压学说认为激素抑制离子泵,导致晶状体电解质和水分失衡而发生GIC,但有研究发现激素并不能改变晶状体中离子水平,因此渗透压改变可能也不是GIC的形成机制;氧化损伤学说认为激素可以破坏晶状体内的抗氧化损伤机制,使晶状体蛋白的构象发生改变,不溶性蛋白增加,形成白内障,由于氧化损伤学说是普通白内障形成的一种主要机制,并不能解释为何GIC仅在后囊下发生混浊,因此氧化损伤因素可能只是一种伴随现象,不是GIC形成的主要机制;蛋白加合物学说曾被认为是GIC的形成机制,激素与晶状体蛋白形成加合物,导致晶状体蛋白的构象变化,巯基暴露并形成分子间二硫键,使得蛋白不溶性增加,白内障形成,不过非激素分子也可与晶状体蛋白结合,并且不发生晶状体混浊,该学说也缺乏说服力。上述各种学说都不能很好地解释GIC的形成机制,特别是不能阐明GIC的主要特征PSO,因此有人认为激素可能不是直接作用于晶状体而形成白内障的。GIC的重要特点是PSO,并发现后囊区有未分化的上皮细胞,而正常情况下,仅在前囊膜处才有上皮细胞,这提示上皮细胞的异常行为可能与GIC有关。在正常的晶状体中,前囊膜下的上皮细胞增殖、移行至赤道部后,发生分化,在失去细胞核及细胞器后成为纤维细胞,并向核区运动形成晶状体核。晶状体上皮细胞的增殖与分化受房水中各种细胞生长因子调控,如果房水中的细胞生长因子发生变化,可能会引起晶状体上皮细胞增殖和分化行为异常,并导致白内障形成。碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）是晶状体生长、发育的重要因子,也是调控晶状体细胞行为的重要因子。Jobling等认为GIC可能与晶状体的相关细胞生长因子变化有关,即激素可以影响细胞生长因子的合成与释放,他们推测,糖皮质激素可以降低房水中bFGF含量,增加房水中TGF-β含量,bFGF的主要作用是促进晶状体上皮细胞增殖并分化为晶状体纤维细胞,而TGF-β的主要作用是抑制晶状体上皮细胞的分化,当这些细胞生长因子发生上述变化时,前囊膜下的晶状体上皮细胞增殖、移行至赤道部后,由于分化受到抑制,不能正常分化为纤维细胞并向核区移动,而是继续增殖并向后极部移行,在后囊区堆积并形成后囊下白内障（PSC）。这种推测能较好地解释GIC的PSC形成机制,但缺乏实验支持。Jobling等的细胞异常分化学说有两个重要的假设,一是长期应用糖皮质激素后,房水中bFGF浓度降低,而TGF-β浓度增高,二是激素可以抑制晶状体上皮细胞分化为纤维细胞。我们通过动物实验与细胞培养实验,研究在地塞米松作用下,大鼠晶状体形态学的改变,大鼠房水中bFGF和TGF-β浓度的变化,晶状体上皮细胞中FGF受体和TGF-β受体表达的变化,以及晶状体上皮细胞中β-晶状体蛋白表达的变化,来证实细胞异常分化学说的观点。我们实验的主要结果与结论如下:1、大鼠眼局部长期应用地塞米松可以引起部分晶状体后囊混浊或后囊下出现上皮样细胞,表现为激素性白内障特点;2、晶状体后囊区出现的上皮样细胞来自赤道部增殖、移行的上皮细胞,其表型及转归不清楚;3、大鼠眼局部长期应用地塞米松并不影响房水中细胞生长因子（bFGF和TGFβ）含量,但可抑制细胞生长因子受体（FGFR和TGFβR）在转录及蛋白水平的表达;4、大鼠晶状体上皮原代培养细胞在地塞米松干预下,也表现为细胞生长因子受体（FGFR和TGFβR）在转录及蛋白水平表达的抑制;5、激素受体抑制剂可以阻断地塞米松对细胞生长因子受体表达的抑制,支持受体学说;6、地塞米松可促进大鼠晶状体上皮原代培养细胞增殖,并抑制其分化,这种抑制分化作用可被激素受体抑制剂阻断;7、FGF受体表达的下调可抑制晶状体上皮细胞向晶状体纤维细胞分化,使其继续增殖并向后囊区移行,我们认为FGF受体表达下调在LECs异常分化过程中可能起更重要的作用;8、TGF-β受体表达的下调可以保护增殖、移行过程中的晶状体上皮细胞,有助于未分化的晶状体上皮细胞堆积于晶状体后囊下,或者是晶状体上皮细胞在分化启动后不能完成分化过程,仍为有核细胞,并向后极部移行;9、地塞米松可导致晶状体上皮细胞异常分化,这种异常分化在激素性白内障后囊下混浊形成中可能起重要作用,即赤道部的晶状体上皮细胞不能正常分化为晶状体纤维细胞并向核区移动,而是继续增殖、移行至后囊区并堆积,形成后囊下混浊,支持细胞异常分化学说;10、地塞米松诱导晶状体上皮细胞异常分化不是通过减少细胞生长因子合成与释放途径,而是通过抑制细胞生长因子受体途径起作用的。
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