论文摘要
药物代谢是指药物分子被机体吸收后,在机体酶的作用下发生的化学结构的转化。多数药物经过代谢转化失去或降低了活性,也有少数药物产生了活性更强的代谢物或毒性产物。在新药研发中,不良的代谢产物降低了药物的生物利用度,这点己成为候选化合物被淘汰的主要因素。美国最近一项报告指出,药物研究过程中只有10%的新药候选化合物可进入市场,而大约40%的药物由于无体内活性或药代动力学参数不佳而遭淘汰。因此,迫切需要在药物研发早期阶段对其体内代谢特征进行研究,避免毒性产物的生成、发现有效的代谢产物,减少经费与时间的投入。传统实验方法对药物代谢性质的研究费时、耗力,而且新药研发的成本也日益激增,因此迫切需要一种高效快速的方法开展药物代谢性质研究。其中,计算机模拟技术、数据挖掘技术等己在药物代谢研究领域有所涉及,并取得了一定的成功。中药中含有多种有效成分,体内代谢过程复杂,一直是新药研发的关键环节。计算机模拟技术的成功引入,可以在药物研发的早期阶段就对其体内代谢产物有初步了解,对代谢过快、生成毒性代谢物的药物及时进行结构改造,或者合成有效代谢物,还可以模拟有效代谢物的结构,获得新的药物。本文以人体内药物代谢最常见的10个反应为研究对象,构建、优化、完善了分类预测模型,并利用此模型预测中草药数据库中的中药,希望有助于阐释中药体内代谢机理。本文研究内容包括以下三个方面：1.代谢反应分类预测模型的构建本文以文献报道较多的6个氧化反应和4个糖苷裂解反应为研究对象,分别构建相应的预测模型。他们是：氧脱烃反应、硫脱烃反应、氮脱烃反应、脂肪族羟化反应、芳香族羟化反应、氮羟化反应、氧苷裂解反应、硫苷裂解反应、氮苷裂解反应、碳苷裂解反应。2.为了使构建的预测模型更加合理可靠,本文主要做了以下三方面的工作以达到构建、优化及完善模型的目的。(1)本实验从药物与酶反应机理的角度出发,综合考虑了药物与酶活性口袋的匹配以及其所含代谢位点情况,分别用P450酶催化反应的底物和非底物分子构建了分子形状判别模型,用以判断分子能否与P450酶发生反应；再以底物分子的代谢位点为研究对象,构建代谢位点判别模型,预测分子中可发生反应的原子或化学键。(2)本实验以人体内P450酶催化的氧脱烃反应为例,比较了不同方法建模的准确性,选出SVM和KStar为建模的最优方法。利用这两种方法对人体内P450酶催化的氧脱烃反应、P450酶催化的氧脱烃反应、人体内发生的氧脱烃反应这三组数据建模,比较准确性,选出建模的最优数据。(3)以已知代谢产物的中药分子为验证集,利用所建模型对其代谢产物进行预测,验证模型的可信度。3.预测中草药数据库中中药的代谢产物首先,搜索TCMD数据库,找到符合反应条件的分子。然后,根据建立模型的步骤对分子进行预处理,用分子形状判别模型和代谢位点判别模型预测反应的原子或化学键。最后,结合药理实验报道结果,分析预测结果的合理性。本文选取了6个氧化反应和4个糖苷裂解反应为研究对象,构建了分子形状判别模型和代谢位点判别模型,此模型优化了现有模型的不足,提高了模型的可靠性,并用此模型预测了中草药数据库,为中药体内代谢作用机理的阐述提供了有力的技术支持。