细胞色素P450 3a4基因894C>T、12G>A单核苷酸多态性与氯吡格雷抵抗关系的探讨

论文摘要

研究背景和目的:氯吡格雷是临床常用的抗血小板药物,广泛应用于急性冠脉综合症和经皮冠状动脉介入治疗患者。氯吡格雷与阿司匹林联用是目前支架植入术后的标准抗血小板治疗方案,然而由于个体对氯吡格雷抗血小板作用的反应性存在差异,部分患者在应用常规剂量氯吡格雷治疗后仍然发生临床血栓事件,这种现象称为氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance ,CR）。目前CR的机制尚不十分清楚,基因单核苷酸多态性被认为是其中一个重要的机制。由于氯吡格雷在体内的代谢过程与细胞色素P450 3a4（CYP3a4）密切相关,因此本研究旨在探讨CYP3a4基因多态性与CR之间的关系,以期能够早期预测CR、指导个体化合理用药。研究方法:采用病例-对照研究方法,共入选300例沈阳军区总医院心内科住院患者,排除2周内曾服用氯吡格雷或噻氯匹啶者。患者入院后均给予氯吡格雷600mg和阿司匹林300mg负荷量治疗,并在服药前和服药后24h分别测定5μmol/L ADP诱导的血小板聚集率。两次测定血小板聚集率变化值≤10%者定义为CR,其它患者定义为非氯吡格雷抵抗（non-clopidogrel resistance, NCR）。所有患者均采取外周血提取基因组DNA,采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术检测细胞色素P450 3a4基因894C>T位点、12G>A单核苷酸多态性的基因型和等位基因分布。结果:（1）入选病例中共70例诊断为CR,占总入选人数的23.3%。（2）细胞色素P450 3a4 894C>T位点在本组患者中存在多态性,分别为CC/CT/TT型,CYP3a4基因TT、CT和CC三种基因型频率在CR组和NCR组分别为45.7%、50.0%、4.3%和63.5%、31.7%、4.8%。TT基因型的频率在NCR组明显高于CR组（OR = 2.06, 95 % CI:1.201～3.547,P = 0.020）。CR患者的C等位基因型频率明显高于NCR者,与T等位基因携带患者相比,C等位基因携带患者发生CR的危险性显著增加（OR = 1.59, 95% CI:1.037～2.442,P = 0.023）。（3）细胞色素P450 3a4 12G>A位点在本组患者中存在多态性,分别为GG/AG型,CYP3a4基因GG和AG二种基因型频率在CR组和NCR组分别为83.9%、17.1%和77%、23%,差异无统计学意义（P > 0.05）。结论:CYP3a4基因894C>T多态性可能与中国北方汉族人群发生氯吡格雷抵抗有相关性。

论文目录

• 缩略语表
• 中文摘要
• ABSTRACT
• 前言
• 文献回顾
• 1. 氯吡格雷的抗血小板作用
• 2.CR 的定义及临床意义
• 3. 血小板聚集率的测定方法
• 4.阿司匹林抵抗和 CR 的机制
• 正文
• 1. 材料与方法
• 2. 结果
• 3. 讨论
• 小结
• 参考文献
• 个人简历
• 攻读硕士学位期间发表的学术论文目录
• 致谢