利莫那班的合成，工艺路线的优化改造和me-too开发

论文摘要

内源性大麻素是一种神经递质分子,可以与大麻素1（cannabinoid 1,CB1）受体特异结合,导致食欲增强、饮食增多,是饮食诱导的肥胖的重要原因,因此抑制CB1受体能够有效减少机体对食物的摄取,并增加能量的消耗,是治疗肥胖的新靶点。随着利莫那班的开发成功,CB1受体拮抗剂成为目前减肥药物领域研发的热点。本文概述了CB1受体作为治疗肥胖的靶点的作用机制以及其抑制剂目前的研究状况。重点研究了利莫那班的合成路线并对其进行了优化改造,根据其构效关系设计合成了一系列新的利莫那班的衍生物,并对其进行了对CB1受体亲和力的药理筛选实验。主要研究内容如下:1.打通利莫那班的合成路线并对其进行优化改造。在打通利莫那班的合成路线的基础上,通过对中间体4-（4-氯苯基）-3-甲基-2,4-二酮基丁酸乙酯（1）的新法合成,以及对其他各步反应的优化改造,最终使利莫那班的生产价格大幅度降低,而且合成路线更适合于工业生产。2.利莫那班的衍生物的合成及其对CB1受体亲和力的药理筛选实验。通过对利莫那班构效关系的研究,设计合成了14个利莫那班的衍生物,其结构经过质谱和核磁共振氢谱、碳谱确认。对合成新化合物进行了对CB1受体亲和力的药理筛选,并通过对筛选结果的讨论研究确定了下步的工作方向。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 综述
• 1.1 前言
• 1.1.1 肥胖的发病率及其危害
• 1.1.2 肥胖与代谢综合症
• 1.2 国内外减肥药市场情况
• 1.3 减肥药的研究进展
• 1.3.1 调节能量摄入的分子靶点
• 1.3.2 调节能量消耗的分子靶点
• 1.3.3 调节脂肪吸收的分子靶点
• 1.3.4 其它新减肥药
• 1.3.5 大麻素受体1（cannabinoid receptor 1，CB1）拮抗剂
• 1.3.6 CB1 受体拮抗剂的研究现状
• 1.4 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）及PPARα的作用机制
• 1.4.1 PPARs 简介
• 1.4.2 PPARα的作用机制
• 第二章 论文设计部分
• 2.1 设计思路
• 2.2 CB1 受体拮抗剂的构效关系研究
• 2.3 PPARα激动剂－贝特类的结构特征
• 2.4 论文化合物的设计与确定
• 第三章 目标化合物及中间体的合成工艺研究选择
• 3.1 中间体的合成工艺研究
• 3.2 目标化合物的合成
• 第四章 新化合物的药理筛选
• 4.1 实验原理
• 4.2 实验步骤
• 4.3 实验结果
• 第五章 结果与讨论
• 5.1 工艺路线的讨论
• 5.2 实验方法的讨论
• 5.3 新化合物的药理筛选的结果的讨论
• 第六章 合成实验及新化合物结构表征
• 6.1 仪器及试剂
• 6.2 中间体的合成实验及结构表征
• 6.3 新化合物的合成实验及结构表征
• 致谢
• 参考文献
• 附录 A
• 攻读学位期间的研究成果