四唑类新型金属β-内酰胺酶抑制剂及含异噁唑环类异羟肟酸的合成和研究

论文摘要

本论文包含两部分。第一部分研究了一类含四唑类新型金属β-内酰胺酶抑制剂；第二部分研究了一类新型含异（口恶）唑的异羟肟酸的PDF抑制剂。自上世纪30年代发现青霉素类抗生素以来，抗生素便成为人类抗病菌感染的主要前线药物。然而，随着抗生素（青霉素类与头孢类）的广泛应用，耐药菌也随之迅速产生并不断蔓延。病菌产生耐药性的途径之一，便是产生用于破坏β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺酶，其中含金属离子的β-内酰胺酶就称为金属β-内酰胺酶。金属β-内酰胺酶能够严重破坏β-内酰胺类抗生素，使之失去抗菌活性而大大降低疗效。传统对付β-内酰胺酶的措施有：其一，寻找新的抗生素；其二，探索并用使细菌停止合成β-内酰胺酶的物质；其三，合并使用对β-内酰胺酶敏感和相对稳定的β-内酰胺酶抑制剂；其四，发展特异性的β-内酰胺酶抑制剂。几十年来，人们不断探索新的特异性金属酶抑制剂，取得了一定成果。到目前为止，已有的金属β-内酰胺酶抑制剂有：巯基乙酸衍生物、硫代吡啶二羧酸衍生物、青霉烷砜类等化合物、碳青霉烯类化合物、头孢烯类等。最近有文献报道包含3-n-丁基-1-苯并吡唑-5-羧酸盐联苯四唑或包含3-n-丁基-1-苯并吡唑-5-乙烷基酯联苯四唑对金属β-内酰胺酶具有抑制作用，而且对其生物活性进行了研究。四氮唑是一个有着广泛用途的官能团。它不仅在医药方面用作亲油性取代基和羧酸替代物；还作为炸药，照相和信息记录系统等，应用非常广泛。本文在文献工作基础上，对以上化合物进行结构改造，将其中一个苯环换成异（口恶）唑环，设计并合成了一系列化合物，并研究了其生物活性和对金属β-内酰胺酶的抑制作用。本文以对甲基苯甲醛为起始原料，通过包括锌盐催化的取代腈与叠氮环合反应合成四氮唑，以改进的偶极环加成反应合成了芳香环取代的异（口恶）唑，以及氧化、酯化、羟胺化等10-12步反应，合成了包含四氮唑与芳香环取代的异（口恶）唑的异羟肟酸衍生物。PDF抑制剂类抗生素是20世纪90年代末在国外新兴起的一个研究热点，因为PDF作为抑菌靶点的生化过程很明确，其晶体结构和活性部位也已经比较清楚，所以PDF抑制剂的研究具有较好的前景。我们选取PDF抑制剂作为研究课题，设计并合成新的化合物，希望能够发现新型结构的先导化合物。本文以含有苯并噻唑和吲哚的异羟肟酸类化合物为先导化合物，根据它们的构效关系和与PDF受体结合的原理，设计并合成了一类新型的含有异（口恶）唑类异羟肟酸衍生物。以取代的苯甲醛为起始原料，以改进的偶极环加成反应合成了芳香环取代的异（口恶）唑类中间体化合物，进而通过氧化、酯化、羟胺化等数个步骤得到最终目标产物。通过5步的反应，共合成含异（口恶）唑环异羟肟酸化合物15个，全部为新化合物。用1HNMR、ESI-MS、IR和元素分析对这些化合物进行了分析，确定了这些化合物的结构。对其进行体外抑菌实验显示多数化合物有一定的抑菌作用。意外地发现这类化合物有很好的降糖效果。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 符号说明
• 第一章 一类四唑类新型金属β-内酰胺酶抑制剂的合成
• 1.1 金属酶的发现和分布
• 1.2 金属β-内酰胺酶的种类、特性
• 1.2.1 3a类金属β-内酰胺酶
• 1.2.2 3b和3c亚群金属β-内酰胺酶
• 1.2.3 金属型β-内酰胺酶的催化活性
• 1.3 分子结构特点
• 1.4 金属β-内酰胺酶抑制剂研究现状
• 1.5 异噁唑环及苯并异噁唑结构和用途介绍
• 1.5.1 异噁唑的化学
• 1.5.2苯并异噁唑的化学
• 1.6 四唑的应用及合成
• 1.6.1 四唑的应用
• 1.7 实验部分
• 1.7.1 仪器与试剂
• 1.7.2 第一类:新型金属β—内酰胺酶抑制剂—四唑类化合物的合成
• 1.7.3 第二类:新型金属β—内酰胺酶抑制剂—四唑类化合物的合成
• 1.8 结果与讨论
• 参考文献
• 第二章 新型含异噁唑环的异羟肟酸衍生物的设计与合成
• 2.1 PDF酶抑制剂及异羟肟酸
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 仪器与试剂
• 2.2.2 含异噁唑环的异羟肟酸的合成
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 3-取代苯基异噁唑-5-甲酰羟胺衍生物的合成
• 2.3.2 化合物的生物活性
• 2.4 小结
• 参考文献
• 总结论
• 附图
• 致谢
• 攻读硕士学位期间发表的论文
• 学位论文评阅以及答辩情况