超声法制备紫杉醇固体脂质纳米粒的研究

论文摘要

固体脂质纳米粒是近年来正在发展的一种新型给药系统,它采用固态的天然的或合成的生理相容的高熔点脂质材料为载体,具有高物理稳定性、低渗透率及低毒性等特点。本研究利用超声技术将紫杉醇装载进固体脂质纳米粒中口服给药,不仅避免了注射剂所引起的副反应,而且提高了病人服药的顺应性。本研究确立了紫杉醇含量测定的液相分析方法（甲醇:乙腈:水=2:9:10）。建立了紫杉醇固体脂质纳米粒包封率的测定方法—凝胶柱层析法。该方法测定时间短,操作误差小,测定包封率重现性好,而且凝胶柱不会对纳米粒胶体分散系的稳定性产生影响。将微乳法、溶剂乳化法与熔融超声法相结合,应用三种方法的优点,得到包封率更高,稳定性更好的固体脂质纳米粒。通过单因素实验确定超声工艺条件为:超声时间20min,功率300W。采用激光粒度仪测定粒径分布,显示纳米粒的平均粒径为300nm左右;测定纳米粒的Zeta电位在-24～-30mV,体系比较稳定。建立了体外分析溶出方法,并且用有关方程对药物释放曲线进行拟合。建立了紫杉醇在血液中的高效液相方法。考察了大鼠口服和静脉注射紫杉醇固体脂质纳米粒的药物代谢动力学过程,测定不同时间的血药浓度,以统计矩法计算体内药物动力学参数,结果表明紫杉醇制成固体脂质纳米粒显著提高了其生物利用度。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第1章 绪论
• 1.1 固体脂质纳米粒简介
• 1.1.1 固体脂质纳米粒的制备方法
• 1.1.1.1 薄膜-超声分散法
• 1.1.1.2 熔融-匀质法
• 1.1.1.3 冷却-匀质法
• 1.1.1.4 溶剂乳化法
• 1.1.1.5 微乳法
• 1.1.2 固体脂质纳米粒的口服给药
• 1.2 超声技术
• 1.2.1 超声技术原理
• 1.2.1.1 空化作用
• 1.2.1.2 热效应
• 1.2.1.3 机械作用
• 1.2.2 超声技术在制备纳米制剂中的应用
• 1.3 紫杉醇简介
• 1.3.1 紫杉醇性质
• 1.3.2 紫杉醇药理作用机制
• 1.3.3 临床应用
• 1.3.3.1 卵巢癌
• 1.3.3.2 晚期乳腺癌
• 1.3.3.3 非小细胞肺癌
• 1.3.3.4 其他
• 1.4 本课题立题依据、意义及研究内容
• 第2章 处方前的研究
• 2.1 仪器与材料
• 2.1.1 仪器
• 2.1.2 材料
• 2.2 分析方法的建立
• 2.2.1 紫杉醇检测波长的确立
• 2.2.2 高效液相方法的建立
• 2.2.2.1 色谱条件
• 2.2.2.2 测定方法
• 2.2.2.3 线性关系考察
• 2.2.2.4 准确度实验
• 2.2.2.5 精密度试验
• 2.2.2.6 稳定性实验
• 2.2.2.7 检测限和定量限
• 2.3 紫杉醇溶解度的测定
• 2.4 放置稳定性的考察
• 2.5 包封率的测定方法
• 2.5.1 透析法
• 2.5.1.1 基本原理
• 2.5.1.2 透析介质的确定
• 2.5.1.3 操作方法
• 2.5.1.4 包封率重现性的考察
• 2.5.2 微柱离心法
• 2.5.2.1 基本原理
• 2.5.2.2 操作方法
• 2.5.2.3 SLN包封率的测定
• 2.5.2.4 包封率重现性的考察
• 2.5.3 凝胶层析法
• 2.5.3.1 基本原理
• 2.5.3.2 Sephadex凝胶柱性能考察
• 2.5.3.3 凝胶柱包封率及载药量测定方法的建立
• 2.5.3.4 凝胶柱对纳米粒胶体分散系稳定性的影响
• 2.6 讨论
• 2.7 小结
• 第3章 紫杉醇固体脂质纳米粒的制备
• 3.1 仪器与材料
• 3.1.1 仪器
• 3.1.2 材料
• 3.2 紫杉醇纳米粒的制备及处方优化
• 3.2.1 制备方法的选择
• 3.2.1.1 熔融超声法
• 3.2.1.2 溶剂乳化法
• 3.2.1.3 微乳法
• 3.2.1.4 工艺优化
• 3.2.2 脂质材料的处方选择
• 3.2.3 乳化剂及助乳化剂的处方选择
• 3.2.4 辅料处方优化
• 3.2.5 有机溶剂的选择
• 3.2.6 乙醇与水的用量比例
• 3.2.7 超声时间的考察
• 3.2.8 超声功率的考察
• 3.2.9 滴加速度
• 3.2.10 乳化温度的选择
• 3.2.11 固化溶剂量的选择
• 3.2.12 固化时间的考察
• 3.3 讨论
• 3.4 小结
• 第4章 紫杉醇固体脂质纳米粒制剂学研究
• 4.1 仪器与材料
• 4.1.1 仪器
• 4.1.2 材料
• 4.2 纳米粒的理化性质研究
• 4.2.1 外观
• 4.2.2 粒径大小及分布
• 4.2.3 固体脂质纳米粒Zeta电位测定
• 4.2.3.1 电泳光散射法原理
• 4.2.3.2 测定方法及结果
• 4.2.4 pH值对固体脂质纳米分散系的影响
• 4.3 SLN体外释药特性及释药机理的研究
• 4.3.1 体外释药的测定方法
• 4.3.2 制剂的制备
• 4.3.3 色谱条件
• 4.3.4 线性关系考察
• 4.3.5 回收率与精密度试验
• 4.3.6 稳定性试验
• 4.3.7 测定方法
• 4.3.8 测定结果
• 4.3.8.1 SLN在pH7.4磷酸盐缓冲液+10%乙醇中的体外释放
• 4.3.8.2 SLN在pH7.4磷酸盐缓冲液+0.1%十二烷基硫酸钠中的体外释放
• 4.3.9 SLN在溶出介质中的体外释放特性
• 4.4 讨论
• 4.5 小结
• 第5章 紫杉醇固体脂质纳米粒的大鼠体内药动学研究
• 5.1 仪器与材料
• 5.1.1 仪器
• 5.1.2 材料
• 5.2 分析方法的确证
• 5.2.1 色谱条件
• 5.2.2 标准曲线的制备
• 5.2.3 准确度实验
• 5.2.4 精密度试验
• 5.2.5 检测限和定量限
• 5.3 体内药动学研究
• 5.3.1 血浆样品处理
• 5.3.2 口服剂量的确定
• 5.3.3 制剂的确定
• 5.3.4 口服药动学研究
• 5.3.5 药物动力学实验结果
• 5.3.5.1 静注药动学实验结果
• 5.3.5.2 非房室理论数据处理
• 5.4 讨论
• 5.5 小结
• 全文结论
• 参考文献
• 附录
• 发表文章
• 致谢