～（90）Y-DOTATATE抗肿瘤效应初探及其对凋亡抑制基因Survivin表达的影响

论文摘要

原发性肝癌是常见的消化系肿瘤之一,其发病率在恶性肿瘤中居第三位,除手术切除外,其治疗尚缺乏较为有效的手段。然而,由于手术适应症的限制以及肿瘤分期等因素的影响,能进行手术切除的肝癌不足1/4。放射治疗对于原发性肝癌治疗的适应症较为广泛,不受解剖部位的限制,也不受肿瘤是多个或是弥漫病灶的限制,是治疗原发性肝癌的重要手段之一。然而,肝癌是放射不敏感的肿瘤,根治剂量据估计至少需要60GY。这个剂量超过了正常肝组织的耐受量,况且多数临床就诊病人除了分期较晚外常合并不同程度的肝硬化,给予大体积的高剂量放射易产生放射性肝炎。由于正常肝耐受量剂量的限制,传统的放射治疗只能起到抑制肿瘤的姑息作用。 靶向治疗是指利用对某些病灶组织细胞具有特殊亲和力的物质作载体,与药物偶联后将其定向输送到作用的靶器官病灶部位。靶向药物有提高病灶部位的有效药物浓度、减少用药剂量、降低不良反应等优点。生长抑素受体（Somatostatin receptor SSTR）介导的靶向放射治疗是近年肿瘤靶向治疗的研究热点。国外近年来开始有用放射性元素(111In、90Y、177Lu等)标记生长抑素类似物如奥曲肽（Octreotide）等进行肿瘤诊疗的研究。 大量研究表明消化系肿瘤组织特别是神经内分泌肿瘤组织大多存在SSTR之高表达且与奥曲肽有较强的亲和力,为SSTR介导的靶向放疗提供了基础。90Y是由90Sr-90Y发生器制备的一种放射性核素,半衰期为64.0小时,β粒子的平均能量为0.9314Mev,最大组织穿透力小于1cm,平均穿透力为0.25cm。由于90Y浙江大学硕士学位论文具有适宜的半衰期、无丫射线、标记稳定,以及中度能量的p射线,且适合与DOTA等双功能络合物形成较稳定的鳌合物,因此,近年来人们常使用gOY标记生长抑素类似物用于治疗肿瘤的研究,利用与肿瘤高表达的SSTR特异性、选择性结合的特性以达到放射治疗的目的,并显示了对小细胞肺癌、乳腺癌、垂体瘤等肿瘤良好的治疗效果。但迄今尚未有放射标记奥曲肤用于治疗原发性肝癌研究的报道。 survivin作为IA卫（Inhibitor of APoptosis IAP）家族的新成员,在包括肝癌在内的多种肿瘤组织中均有表达,该基因全长15Kb,位于17q25,有4个外显子和3个内含子,在28n处有一个开放阅读框,25602920是Survivin基因的无毛U人启动子和GC富集区。Sutvivin基因编码产生一个由142个氨基酸组成的分子量大约16.2Kd胞浆蛋白。Su犷vivin中含有一个杆状病毒凋亡抑制蛋白重复序列（B IR）分子,在该分子中含有对抑制凋亡有重要作用的氨基酸残基,I’r p67、Pro33和eyss4,survivin通过这些残基与Caspase3和Caspase7抑制Caspase的活性,在C00H端有一个由40个氨基酸组成的a螺旋结构,通过a螺旋结构与细胞分裂微管（Microtube）结合,抑制细胞凋亡。当细胞凋亡增加时,将影响Survivin表达。 本实验应用放射性核素90Y通过一功能基团鳌合物四氮杂环十二烷四乙酸 （Tetr斑理acycfododeoanetetraacetic acid,DOTA）的祸合标记奥曲肤形成90Y-DOTA一octreotide（90Y-DOI,LTArE）,并初步探讨静脉注射该制剂对裸鼠人原发性肝癌移植肿瘤模型的抗肿瘤效应以及其对调亡抑制基因Survivin表达的影响。 材料与方法 90Ycl3、铭忆淋洗纯水及DoTA.介r3一octreotide（D oT戌即汀E）由北京大学医学同位素研究中心提供。人肝癌HeP场细胞株购自上海肿瘤研究所,BALB/c裸小鼠购自中科院上海实验动物中心。常规细胞培养人肝癌细胞株HepGZ并建立裸鼠人原发性肝癌移植肿瘤模型,将裸鼠人肝癌移植模型随机分为2组,每组10只:gOY一DO工戈以汀E治疗组,90Y一Do飞谈TAI,E于移植瘤完成后第7周尾静脉注射,lomc涯g,仅用一次,用药后观察5周,ooy标记奥曲肤及纯度测定于90Y一DO飞诱TAI,E治疗当天在北京大学医学同位素中心技术人员指导下完成。对照组:与治疗组同期尾静脉注射生理盐水。成模后每周用游标卡尺测量肿瘤最大

论文目录

• 一、中文摘要
• 二、英文摘要
• 三、论文
• 前言
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 附图
• 参考文献
• 四、综述
• 五、致谢