抗肿瘤药物体内测定方法及与消癌平注射液的相互作用研究

论文摘要

恶性肿瘤是当前危害人类健康的重要疾病，综合治疗肿瘤的主要手段之一是化疗，而化疗药物发展至今，虽然取得了很大成就，但由于替代性药物缺乏，还是以细胞毒类为主。细胞毒类抗肿瘤药在杀灭或抑制肿瘤细胞的同时，也会对机体的正常细胞（尤其是代谢旺盛的细胞）产生影响，通常在药效剂量下就会导致病人出现不良反应。其严重的毒副作用，限制了它的疗效发挥。如何保证临床上给出合理的给药剂量不致产生严重的毒副不良反应，这就需要进行血药浓度监测工作以满足治疗的个体化，增加疗效，减少毒副作用，降低药动学差异，增加患者的依从性。本课题以准确、灵敏、高通量的HPLC-MS/MS技术为检测手段，对常用的细胞毒类抗肿瘤药物（紫杉醇、多西紫杉醇、长春花碱、异长春花碱、培美曲塞二钠、伊立替康、卡铂、依托泊苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、吉西他滨）建立一种通用的血药浓度监测方法。以文多灵为内标，色谱柱为Atlantis T3-C18柱（2.1mm100mm I.D.，3μm，Waters，Ireland），流动相为乙腈-0.1%甲酸和10mM醋酸胺水溶液梯度洗脱，流速为0.25mL/min，柱温30C。检测器为Agilent G6410A型三重四级杆串联质谱仪，采用MRM正离子模式检测。血浆样品采用Ostro96孔板，过正压装置，进行沉淀蛋白的前处理。经方法学验证，其标准曲线的相关系数（R20.99），日内精密度（%RSD）在0.110.4%之间，日间精密度（%RSD）在0.112.3%之间，各分析物的提取回收率在56.298.9%之间。表明此方法的专属性好，灵敏度高，日内和日间精密度良好，并且是稳定可重现的。我院常用的抗肿瘤药物也是细胞毒性药物，且静脉给药比例较高。我们针对常用的静脉给药方案，制订出肿瘤患者化疗后的抽血方案，运用本文建立的HPLC-MS/MS血药浓度监测方法对采集到的血浆样本进行处理和测定分析。结果表明，本方法专属性强，灵敏度高，操作简单，符合生物样品高通量的分析要求，可广泛应用于上述药物的药物浓度监测。肿瘤患者的药物治疗方案大多是多种药物的联合治疗，而联合中药制剂进行治疗在提高疗效、减轻毒副反应方面有一定的治疗优势。消癌平注射液是由乌骨藤等提取的灭菌水溶液，为国内新一代纯中药抗癌药物，高效低毒，具有独特的药理作用机制，既能够增强机体的免疫能力，又能够杀灭多种肿瘤细胞。并能明显延长癌症患者的生存期，具有显著的抑制肿瘤之功效，同时还具有消炎，平喘、利尿等治疗作用，故常与化疗药物（例如：多西紫杉醇）合用。本文利用体外肝微粒体模型，采用人肝微粒体体外温孵技术，考察消癌平对主要P450酶（CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP3A4，CYP2E1）的活性的抑制作用，结果表明，消癌平对CYP3A4有强烈的抑制作用。而多西紫杉醇是CYP3A4的底物，基于消癌平、多西紫杉醇单用及合用在大鼠体内药代动力学比较，消癌平对CYP3A4的抑制作用，可能在消癌平与多西紫杉醇联合用药时，对大鼠的代谢环节产生抑制作用，增加多西紫杉醇的血药浓度，从而影响其疗效和毒性作用。提示临床联合应用时不能依靠给药经验调整体内的药物浓度，必须寻找合理的给药剂量和给药方案实现个体化给药。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 缩略词表
• 前言
• 第一章 临床常用抗肿瘤药物体内测定方法的建立
• 一、仪器与材料
• 二、药品与试剂
• 三、实验方法
• 四、结果与讨论
• 五、方法的改进
• 六、小结
• 第二章 临床样本的收集和分析、测定
• 一、资料和方法
• 二、临床样本测定结果
• 三、小结
• 第三章 消癌平与多西紫杉醇体内、外代谢相互作用的初步探索
• 一、消癌平对多西紫杉醇体内药代动力学的影响
• 二、消癌平对多西紫杉醇体外代谢的影响
• 三、小结
• 研究总结
• 在读期间发表论文和参加科研工作情况说明
• 参考文献
• 文献综述
• 参考文献
• 致谢