论文题目: 反应停的抗肿瘤作用及机制研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 药理学
作者: 杜钢军
导师: 王敏伟,许启泰
关键词: 反应停,抗肿瘤,抗新生血管形成,抗炎,免疫调节
文献来源: 沈阳药科大学
发表年度: 2005
论文摘要: 反应停是治疗晨起呕吐的一种镇静、抗吐药物，近年发现有抗肿瘤作用，但其治疗效果报道不一，本研究的目的是探讨反应停的抗肿瘤作用及其机制。体外细胞培养显示反应停对肿瘤细胞的抑制作用与癌细胞种类有关，其对MCF-7、HepG-2、及HL-60细胞的IC50分别为21.23、30.20、37.29μM，能逆转HL-60细胞对马利兰的耐药。反应停对HeLa细胞的影响较小，300μM的生长抑制率仅为45.47％，但转染表达bcl-2可增加HeLa细胞对反应停的敏感性，同时也增强其对H2O2的抵抗。小鼠移植性肿瘤模型中，反应停对实体型S180、H22及Lewis肺癌均呈剂量依赖性生长抑制作用，对S180、H22腹水型虽无生命延长作用，但同在实体型肿瘤中一样，反应停与环磷酰胺有协同抗肿瘤作用，可以降低环磷酰胺的治疗剂量。人癌裸鼠异种移植模型中，虽然反应停对不同瘤株均能减少实体瘤组织中的微血管密度，对OVCAR-3的生长呈剂量依赖性抑制作用，但对HCT-8的生长却无明显影响。血管内皮细胞培养及鸡胚尿囊膜新生血管形成实验表明反应停有抗新生血管形成作用，其对HUVEC及ECV-304细胞的IC50分别为22.54、31.84μM，对鸡胚尿囊膜新生血管形成的抑制作用随剂量增加而增强。反应停对蛋清致大鼠足肿胀急性炎症、大鼠棉球肉芽肿亚急性炎症及大鼠佐剂性关节炎慢性炎症均有不同程度减轻作用；对小鼠迟发型变态反应也呈剂量依赖性促进作用，但对小鼠碳粒廓清及脾脏淋巴细胞增殖低剂量时有促进作用，高剂量时呈抑制作用。反应停对肿瘤的敏感性原因分析显示反应停的抗肿瘤作用并不依赖于其抗新生血管形成作用，但与肿瘤细胞中COX-2表达密切相关。电镜观察显示反应停能诱导血管内皮细胞凋亡；流式细胞检测结果表明反应停也有诱导HepG-2细胞凋亡作用。进一步机制研究表明，反应停可减少肿瘤细胞MMP的分泌，降低肿瘤细胞线粒体膜电位，促进肿瘤细胞中caspase-3激活。以上结果表明，反应停有抗肿瘤作用，其机制独立于抗新生血管形成及免疫调节作用，而与抗炎作用密切相关。反应停主要通过下调COX-2发挥作用，与化疗药物有协同抗肿瘤作用，可以减少化疗药物用量，逆转肿瘤细胞耐药。
论文目录:
中文摘要
英文摘要
前言
第一部分 反应停的抗肿瘤作用
第一节 反应停体外对肿瘤细胞生长的影响
实验方法
1.反应停对MCF-7、HepG-2、及HL-60细胞生长的影响
2.反应停对马利兰耐药HL-60细胞生长的影响
3.反应停对HeLa及bcl-2高表达HeLa细胞生长的影响
实验结果
1.反应停对MCF-7、HepG-2、及HL-60细胞生长的影响
2.反应停对马利兰耐药HL-60细胞生长的影响
3.反应停对HeLa及bcl-2高表达HeLa细胞生长的影响
第二节 反应停体内对肿瘤生长的影响
实验方法
1 反应停对小鼠S_(180)、H_(22)实体型肿瘤生长的影响
2 反应停对小鼠S_(180)、H_(22)腹水型肿瘤生长的影响
3 反应停对小鼠Lewis肺癌生长的影响
4 反应停对人癌裸鼠异种移植HCT-8及OVCAR-3生长的影响
实验结果
1 反应停对小鼠S_(180)、H_(22)及Lewis实体型肿瘤生长的影响
2 反应停对小鼠S_(180)、H_(22)腹水型肿瘤生长的影响
3 反应停对对人癌裸鼠异种移植HCT-8及OVCAR-3生长的影响
第二部分 反应停的抗新生血管形成作用
实验方法
1 反应停对体外血管内皮细胞生长的影响
2 反应停对鸡胚尿囊膜新生血管形成的影响
3 反应停对瘤内微血管密度的影响
实验结果
1 反应停对体外血管内皮细胞生长的影响
2 反应停对鸡胚尿囊膜新生血管形成的影响
3 反应停对瘤内微血管密度的影响
第三部分 反应停对对小鼠免疫功能的调节作用
实验方法
1 反应停对小鼠淋巴细胞增殖的影响
2 反应停对小鼠碳粒廓清能力的影响
3 反应停对小鼠迟发型变态反应的影响
实验结果
第四部分 反应停的抗炎作用
实验方法
1 反应停对蛋清致大鼠足肿胀的影响
2 反应停对大鼠棉球肉芽肿形成的影响
3 反应停对大鼠佐剂性关节炎的影响
实验结果
第五部分 反应停的抗肿瘤作用机制
第一节 反应停对肿瘤敏感性的原因分析
实验方法
1 反应停对肿瘤VEGF的影响
2 反应停对肿瘤TNFα的影响
3 反应停对肿瘤GSH的影响
4 反应停对肿瘤细胞色素c的影响
5 反应停对肿瘤bcl-2蛋白的影响
6 反应停对肿瘤环氧化酶(COX)的影响
实验结果
第二节 反应停的诱导凋亡作用
实验方法
1.反应停对HUVEC细胞影响的电镜观察
2.反应停对HcpG-2细胞影响的流式细胞检测
3.反应停对HepG-2细胞MMP分泌的影响
4.反应停对HepG-2细胞线粒体膜电位的影响
5.反应停对HepG-2 caspase-3活性的影响
实验结果
1.反应停对HUVEC细胞影响的电镜观察
2.反应停对HepG-2细胞影响的流式细胞检测
3.反应停对HepG-2细胞MMP分泌的影响
4.反应停对HepG-2细胞线粒体膜电位的影响
5.反应停对HepG-2 caspase-3活性的影响
讨论
结论
参考文献
近3年撰写发表论文
致谢
发布时间: 2006-11-27
参考文献
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