盐酸奥昔布宁醇脂质体凝胶的制备及初步药动学研究

论文摘要

背景经皮给药系统因其独特的优势越来越受到重视，而利用载体技术提高药物经皮渗透率是该领域发展的重点。盐酸奥昔布宁（OxybutyninHydrochloride，OXB）是有效治疗膀胱过度活动症（Overactive bladder，OAB）的临床常用药物。FDA于2009年1月首次批准奥昔布宁透皮凝胶剂（Oxybutynin transdermal gel，OTG）上市，该上市普通凝胶为目前市场上唯一治疗OAB的透皮凝胶剂。1g OTG每日一次，采用高浓度乙醇（70%，W/W）、高剂量（100mg/g）以及调节pH值的方法（pH5.5），提高药物经皮渗透量达到临床治疗效果。因此，本研究以盐酸奥昔布宁为模型药物，采用醇脂质体载体技术，开展盐酸奥昔布宁醇脂质体凝胶的研究，拟降低药物用量和乙醇用量，提高盐酸奥昔布宁经皮渗透量和生物利用度。目的本课题针对盐酸奥昔布宁高亲水性、低亲脂性及经皮渗透性低的特点，首次应用醇脂质体囊泡给药载体技术研究盐酸奥昔布宁经皮渗透性，制备盐酸奥昔布宁醇脂质体凝胶，拟降低药物用量和乙醇用量，提高盐酸奥昔布宁经皮渗透性和生物利用度，以提高临床治疗效果。方法1.考察盐酸奥昔布宁原料药的溶解度、油水分配系数及经皮渗透性。2.采用HPLC建立盐酸奥昔布宁醇脂质体包封率（Entrapmentefficiency，EE）及体外透皮的分析方法；水平透皮扩散实验仪建立扩散透皮（大鼠皮肤）释药模型。3.采用乙醇注入均质法制备盐酸奥昔布宁醇脂质体，在单因素基础上，以单位面积累积渗透量（Accumulation permeation，Q）为主要评价指标，包封率和粒径为参考指标，正交设计优化醇脂质体制备处方和工艺。4.采用透析法测定醇脂质体包封率，动态光散射（Dynamic lightscatting，DLS）测定醇脂质体粒径分布及Zeta电位，扫描电子显微镜（Scanning electron microscopy， SEM）和透射电子显微镜（Transmission electron microscopy，TEM）观测其形态，并考察醇脂质体在4℃初步稳定性。5.采用羟丙基纤维素（Hydroxypropyl cellulose，HPC）为凝胶基质，制备盐酸奥昔布宁醇脂质体凝胶和普通凝胶；采用Franz透皮扩散实验仪考察醇脂质体凝胶剂和自制普通凝胶剂的经皮渗透性，计算药物经皮渗透速率、累积释放量和累积渗透率。6.参照《中国药典》2010年版二部制剂质量标准的指导原则，进行醇脂质体凝胶剂的性状、pH值、粘度及含量测定等初步质量研究及稳定性研究。7.采用HPLC-MS分析血药浓度，进行家兔体内盐酸奥昔布宁醇脂质体凝胶剂和自制普通凝胶剂初步药动学研究。结果1.盐酸奥昔布宁在30%（W/W）乙醇溶液中溶解度最大，其油水分配系数为0.070，logP值为-1.16；预测人皮经皮渗透系数P为6.60×10-10；实验测得盐酸奥昔布宁原料药的大鼠经皮渗透系数为8.9×10-8。确定以盐酸奥昔布宁为模型药物，进行醇脂质体载体研究。2.体外透皮实验以HPLC测定盐酸奥昔布宁含量，得到盐酸奥昔布宁标准曲线方程为：A＝2.156×103C＋6.246×103，r＝0.9999，线性范围为0.5～800μg/ml，盐酸奥昔布宁平均回收率在98～102%之间，日内、日间精密度均小于2%。3.正交设计确定了醇脂质体最佳制备处方和工艺，即蛋黄卵磷脂、乙醇、盐酸奥昔布宁质量分数分别为3％，45％，5％，乳化温度为30℃，二次乳化时间为60min。4.醇质体平均粒径为（58±12）nm，包封率为（49.9±1.0）％，载药量为（31.4±0.98）％，盐酸奥昔布宁醇脂质体24h经皮渗透量分别是物理混合物、无水乙醇溶液及45％（W/W）乙醇溶液的5.4倍、39.4与49.5倍，初步稳定性考察结果表明醇脂质体包封率、粒径及形态均无明显变化。5.以1%HPC作为盐酸奥昔布宁醇脂质体的凝胶基质；与普通凝胶剂比较，pH对醇脂质体凝胶剂体外经皮渗透性无明显影响；醇脂质体凝胶剂（4%OXB）的累积渗透率是普通凝胶剂（10%OXB）的3.9倍。6.HPLC测定盐酸奥昔布宁醇脂质体凝胶含量，得标准曲线：A＝2.0755×103C＋1.3003×104，r＝0.9998，线性范围为10～1000μg/ml，盐酸奥昔布宁平均回收率在98～102%之间，日内、日间精密度均小于2%；初步稳定性研究表明，凝胶剂外观、pH、粘度、含量和经皮渗透率均无明显变化。7.HPLC-MS分析血药浓度，得标准曲线：Ai/As=0.0039Ci＋0.0078，r=0.9973，盐酸奥昔布宁线性范围为1～100ng/ml。盐酸奥昔布宁平均回收率为85～115%，日内、日间精密度均小于15%；给药剂量为20mg的盐酸奥昔布宁醇脂质体凝胶剂与50mg普通凝胶剂的AUC0→96分别为606.67ng/ml*h、516.40ng/ml*h，Cmax分别27.93ng/ml、29.81ng/ml，tmax分别为6.67h、4.47h。结论本文通过对盐酸奥昔布宁理化性质研究，以盐酸奥昔布宁为水溶性模型药物，制备盐酸奥昔布宁醇脂质体凝胶。大鼠离体皮肤体外透皮实验表明，醇脂质体凝胶剂（4%盐酸奥昔布宁）的累积渗透率是普通凝胶剂（10%盐酸奥昔布宁）的3.9倍；家兔体内药动学研究表明，与盐酸奥昔布宁凝胶相比，盐酸奥昔布宁醇脂质体凝胶相对生物利用度(Relative bioavailability,Frel)为293.7%。刺激性实验表明盐酸奥昔布宁醇脂质体凝胶剂无刺激性。结果表明醇脂质体载体显著性地提高了盐酸奥昔布宁的经皮渗透性，为亲水药物经皮给药系统的研究提供实验基础。

论文目录

• 英汉缩略语名词对照
• 摘要
• ABSTRACT
• 前言
• 第一章 盐酸奥昔布宁经皮渗透性研究
• 1 材料与仪器
• 2 方法与结果
• 3 讨论
• 4 本章小结
• 第二章 盐酸奥昔布宁醇脂质体的制备处方及工艺研究
• 1 材料与仪器
• 2 方法与结果
• 3 讨论
• 4 本章小结
• 第三章 盐酸奥昔布宁醇脂质体的质量评价
• 1 材料与仪器
• 2 方法与结果
• 3 讨论
• 4 本章小结
• 第四章 盐酸奥昔布宁醇脂质体凝胶的制备及经皮渗透研究
• 1 材料与仪器
• 2 方法与结果
• 3 讨论
• 4 本章小结
• 第五章 盐酸奥昔布宁醇脂质体凝胶剂的初步质量研究及稳定性研究
• 1 材料与仪器
• 2 方法与结果
• 3 讨论
• 4 本章小结
• 第六章 盐酸奥昔布宁醇脂质体凝胶剂在家兔体内的初步药动学研究
• 1 材料与仪器
• 2 方法与结果
• 3 讨论
• 4 本章小结
• 全文总结
• 展望
• 参考文献
• 文献综述
• 参考文献
• 致谢
• 硕士期间发表的论文