蔡启亮牛远杰（通讯作者）（天津医科大学附属第二医院泌尿外科<泌尿外科研究所>300211）
【摘要】前列腺癌中罕见亚型的组织学报道越来越多，临床工作遇到此罕见疾病时，诊断常较困难，根据近几年文献报道，探讨前列腺泡沫状腺癌、前列腺小细胞神经内分泌癌的临床病理特征，诊断和鉴别诊断综述如下，为临床诊断治疗提供一定的依据。
【关键词】前列腺泡沫状腺癌前列腺小细胞癌诊断鉴别诊断治疗
1概述
据统计，2008年美国有超过186,320例前列腺癌新增患者，大约90%被归类于传统的腺癌，而不同组织病理学变异的前列腺癌如泡沫状腺癌、小细胞性神经内分泌癌，黏液癌、导管癌占其中的5%～10%[1]。
2前列腺泡沫状癌
1996年Neleson和Epstein[2]首次描述，其肿瘤细胞以富含泡沫状或黄色瘤样胞质，核质比小，缺少典型前列腺癌患者细胞中的核仁，但常伴随拥挤和渗透为特征，并认为这种组织学变异类型应归为中级前列腺癌。2001年Tran等[3]报道6例具有侵袭性行为的前列腺泡沫状癌。目前国内文献共报道10例前列腺泡沫状腺癌，其中2003年蒋智铭等[4]报道了7例前列腺泡沫状腺癌。2005年邓伟等[5]报道2例，2007年韩明等[6]报道1例。前列腺泡沫状腺癌（Foamyglandcarcinomaoftheprostate）又称黄色瘤样癌（XanthomaoftheProstate），是以丰富的泡沫状细胞为主要特征的高度恶性前列腺癌，是近年来从经典前列腺癌中新发现的一种特殊组织类型。其细胞学结构多表现为良性特点或低级别肿瘤特征，易误诊而延误治疗。
2.1临床病理特征
前列腺泡沫状腺癌好发年龄多为50岁～73岁（平均65岁），术前血清PSA均有不同程度升高，多在2.7ng/mL～20.7ng/mL（平均15.2ng/mL）[7]。患者的临床表现与经典型前列腺癌相比无特殊性。前列腺泡沫状腺癌的病理特征是癌细胞胞质丰富，呈泡沫状，腺体相互拥挤，常存在于正常腺体之间，呈浸润性生长。泡沫状腺癌胞质丰富，细胞核小，核浆比例小，核异型性不明显，细胞核染色质丰富，罕见明显增大的核仁，因其常具有良性细胞学特征，因此容易被误诊为低级别前列腺肿瘤或前列腺良性病变而延误治疗。
2.2诊断和鉴别诊断
前列腺泡沫状腺癌的诊断主要依靠病理和免疫组化。组织学上，癌细胞内含丰富泡沫状胞质，细胞核小而浓染，罕见明显增大的核仁，呈浸润性生长。胞质内不含脂质和黏液，呈透明空泡状，胶体铁及Alcian蓝染色呈阳性反应。腺腔内可见致密的粉红色无细胞分泌物。免疫组化染色：CK34βE12免疫组织化学染色示基底细胞缺如是其重要特征。前列腺泡沫状腺癌细胞形态学常表现出良性的特点，容易误诊为良性前列疾病或低级别前列腺肿瘤，临床诊断时需与以下疾病鉴别：(1)前列腺透明细胞筛状增生：前列腺透明细胞筛状增生多表现为拥挤的复杂腺体的增生，呈结节状。筛状腺体胞质透明，腺腔多呈圆形，其内不含粘液和类结晶体，均匀一致。筛孔中央可见立方形或矮柱状的分泌细胞，胞内间质丰富、透明，胞核无异型，基底层细胞明显。而泡沫状腺癌一般腺体较小，混杂在正常的腺体之间,腺腔内可见致密的粉红色无细胞分泌物、类结晶体和腔内蓝染的黏液，基底层细胞缺失。(2)前列腺硬化性腺病组织病理学表现为大量拥挤的腺体组成，通常为小腺体但形态不一，聚集于富于细胞的、水肿样的间质中。腺腔内有时可见类晶体和黏液。无浸润性生长，境界清楚。存在增厚的嗜酸性基底膜是前列腺硬化性腺病的一个重要特点。34βE12免疫组化有助于显示基底细胞，基底细胞可有肌上皮细胞化生，表达高分子量细胞角蛋白（34βE12）和MSA(HHF-35)，S-100也可为阳性。而泡沫状腺癌腺体混杂在大的良性腺体之间，肿瘤性泡沫状腺体与邻近正常腺体相比丰富的泡沫状胞质非常明显，且不存在增厚的嗜酸性基底膜。（3）前列腺黄色瘤前列腺黄色瘤为泡沫状组织细胞在前列腺组织内的瘤样增生性结节,不具有浸润性生长特征,泡沫状组织细胞CD68阳性,低分子量CK、PSA、PAP、P504s和雄激素受体标记阴性,不同于泡沫状腺癌。（4）前列腺透明细胞癌大多数发生于前列腺中央带,由背靠背紧密排列的高分化腺体构成,腺上皮呈高柱状,胞质透明,类似于肾透明细胞癌,胞质透明反映了胞质内为脂质和糖原。而泡沫状腺癌多位于前列腺的外周区,肿瘤细胞质呈丰富的泡沫状,胶体铁和Alcian蓝(pH2.5)染色阳性。
3前列腺小细胞神经内分泌癌
3.1概述
Wenk于1977年首次描述前列腺小细胞神经内分泌癌，约占人前列腺恶性肿瘤的0.5%～2.0%[8]。由小而均一的细胞构成的高度恶性肿瘤，其分化程度低，侵袭性强而容易转移，目前尚无有效治疗手段，预后极差。
3.2临床病理特征
前列腺小细胞神经内分泌癌是一种特殊类型的前列腺癌，临床极其罕见。文献报道其发病年龄为24岁～90岁，高发年龄为61岁～70岁[9]。疾病早期临床表现缺少特异性，与良性前列腺增生（BPH）类似，病情中晚期时会出现相应症状。肿瘤生长迅速，体积巨大，常表现为严重迅速进展的下尿路梗阻症状，可伴会阴部疼痛和血尿，肿瘤侵犯输尿管时可引起肾积水和输尿管扩张进行性加重，少数患者在未出现肾积水时便出现了肾衰竭[10]，特别是年轻患者应警惕此病的可能。此病病情发展迅速，局部进展和淋巴转移快，病程短[11]。Oesterling等报道96%的病例在诊断时已为C、D期，Machey等发现55.2%的病例在诊断时已为D期，40.4%有远处转移。Aygum等报道肿瘤确诊时70%有转移，主要为骨、肺、肝、区域淋巴结及软组织。此外，小细胞神经内分泌癌属APUD瘤，因其合成和分泌5—羟色胺和多种调节肽，患者病程中可能出现“副肿瘤综合征”，如重症肌无力，Cushing综合征，高钙血症等[9]。
组织病理学特征特征为癌细胞小，胞质少，核染色深，核仁通常不明显，且常伴有凝固性坏死。Cai等[12]对95例前列腺小细胞神经内分泌癌标本组织形态和和免疫组化研究显示：57%的病例完全为小细胞癌，其余为小细胞癌与腺癌混合存在，但后者都以小细胞癌灶为主（平均面积＞80%），其中20.5%的病例中小细胞癌灶与腺癌癌灶有明显分界，85%的病例癌灶中腺癌成分Gleason评分≥8；免疫组化染色：散在、微弱表达PSA（19%）、P501S（28%）和PSMA（25%），超过60%的病例完全不表达这三种该标记物，但超过88%的病例至少表达一种神经内分泌标记物，如75%的病例表达嗜铬粒蛋白（CgA），84%表达突触素（Syn），92%表达CD56，85%表达神经元特异性烯醇化酶（NSE）。
3.3诊断及鉴别诊断
前列腺小细胞神经内分泌癌临床早期缺少特异性，类似BPH的症状，患者通常因下尿路梗阻症状引起的血尿和急慢性尿潴留而就诊，初诊时往往病情已进展到中晚期。其诊断与鉴别诊断依赖组织病理学检查，但光镜下所示易与极低分化的前列腺癌相混淆，这可能是其诊断困难的重要原因之一[13]。前列腺小细胞神经内分泌癌带有多种在诊断时需要与转移性小细胞癌(尤其是膀胱来源)、促纤维组织增生性小圆形细胞肿瘤和前列腺恶性淋巴瘤等疾病鉴别。（1）（膀胱来源）转移性小细胞癌膀胱小细胞癌瘤体直径常较大，平均约5㎝[14].肿瘤好发于膀胱两侧壁和膀胱底部。CT检查示瘤体广基，无蒂，息肉样改变，向膀胱壁内浸润明显，在未出现膀胱邻近器官或淋巴结转移时常已侵犯膀胱全层[15]。膀胱小细胞癌组织病理学特征为零散的、相互孤立、圆形、大小均匀的小细胞，细胞学上相邻的肿瘤细胞缺乏巢状或腺状结构是膀胱小细胞癌最重要的特征[16]。而前列腺小细胞神经内分泌癌NSE、CgA、Syn免疫组化染色阳性有助于鉴别。（2）促纤维组织增生性小圆形细胞肿瘤促纤维组织增生性小细胞肿瘤（DesmoplasticSmallRoundCellTumor，DSRCT）是一种罕见的高度恶性肿瘤，以青少年及年轻男性为多见。1991年GeraldWL首先报道此病[17]。DSRCT主要病理组织学特点为有大量的致密纤维增生，纤维间质可为纤维性或肌性；肿瘤细胞为团块状或巢状排列的小圆细胞，分布于较丰富致密的纤维间质中；多数小圆细胞伴有多种分化潜能。免疫组化染色的特点为上皮、间质及神经组织的染色均为阳性。DSRCT在细胞遗传学上具有特征性的染色体易位现象：t(11；22)(p13；q12)，可采用RT-PCR或细胞遗传学或分子生物学技术测出。Northern杂交提示易位后产生一新的mRNA，它由EWS基因的第7外显子和WT1第8外显子组成。因此分子生物学的方法有助于DSRCT的诊断。而前列腺小细胞神经内分泌癌NSE、CgA、Syn免疫组化染色阳性有助于鉴别。（3）前列腺恶性淋巴瘤前列腺恶性淋巴瘤（Malignantlymphomaoftheprostate）是一种罕见的结外恶性淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤比霍奇金淋巴瘤更可能发生与前列腺。临床上泌尿生殖系恶性淋巴瘤仅占非霍奇金淋巴瘤的10%，而前列腺非霍奇金淋巴瘤不足0.1%[18]。大多数发生在前列腺的前列腺的非霍奇金淋巴瘤为B细胞型淋巴瘤。PSA检查大多数正常，有时可升高。镜下多为B细胞淋巴瘤，少数为T细胞淋巴瘤。免疫组化染色多为CD20、CD79a阳性，少数为CD30阳性，且多为细胞膜阳性，棕黄色颗粒，呈细沙状。前列腺恶性淋巴瘤呈侵袭性生长，弥漫分布，间质中胶原成份较多，细胞中等大小，中心母细胞样及单核细胞样，免疫组化CD20、CD19a阳性，诊断并不困难。年轻患者若前列腺触及较大的硬结或肿块且血PSA检测不高，应高度怀疑前列腺恶性淋巴瘤的可能。Whitmore[19]认为前列腺淋巴瘤的诊断要靠穿刺或手术活检，针吸细胞学无意义，建议经直肠超声引导下穿刺活检。而前列腺小细胞神经内分泌癌NSE、CgA、Syn免疫组化染色阳性有助于鉴别。
4结语与展望
前列腺泡沫状腺癌与前列腺小细胞神经内分泌癌的病例国内少有报道，其临床表现、实验室检查、影像学检查等常缺少特异性，诊断与鉴别诊断主要依靠病理学特征和免疫组化。前列腺泡沫状癌多在针刺细胞学检查，或根治性前列腺癌术后的标本中发现，因此，对怀疑前列腺癌的患者行针刺细胞学检查时应高度警惕前列腺泡沫状癌的可能性，一经确诊应早期行前列腺癌根治手术，术后联合化疗等辅助治疗。前列腺小细胞神经内分泌癌早期患者可考虑行前列腺癌根治术。因其极易转移且放疗会增加其远处转移的可能性，故不主张单独放射治疗，需要时应考虑同时全身化疗[20、21、22]。
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