论文摘要
与传统的微粒制备方法（如机械粉碎与研磨、溶液结晶、化学反应等）相比,超临界流体微粒化技术具有产品纯度高、几何形状均一、粒径分布窄、制造工艺简单、操作适中等许多优点,尤其对热敏感、结构不稳定和具有生物活性的物系的处理具有明显优势。超临界流体抗溶剂-雾化SAS-A（Supercritical Anti-Solvent Atomization, SAS-A）技术以PGSS和SEDS技术为基础,综合了PGSS和SEDS的优点,适合于处理含水体系。本文介绍一套自行设计及搭建的SAS-A实验装置,以该技术研究制备高分子、蛋白质微粒,以及它们的复合微粒;探讨压力、溶液流量和溶液浓度等工艺参数对形成的微粒粒径、粒径分布及蛋白质活性的影响;计算实验涉及体系的高压相平衡,为该技术的进一步开发提供理论指导。本文首先研究了实验体系所涉及的二元和三元系统的高压相行为。用PR状态方程对CO2+丙酮体系的高压汽液平衡进行计算,取得较好的效果。对CO2+乙醇,CO2+水,乙醇+水三个二元体系的高压汽液平衡计算也取得了满意的效果。对CO2+乙醇+水三元体系高压汽液平衡数据进行了预测,所得结果基本上与实验值相符。因此,可以运用这些计算方法确定SAS-A技术过程中体系所处的状态,从而和所制备的微粒联系起来。用SAS-A工艺分别以N2和CO2从PEG6000的丙酮溶液中成功制备了PEG微粒。结果表明,所制备的微粒形态基本为球形,并且粒径分布可以方便地控制在1-5μm之间。在N2系统中,PEG微粒随预膨胀压力增大而减少,粒径分布变窄;低PEG/丙酮溶液流量下制备的微粒粒径分布较窄;高PEG溶液浓度所制备的微粒粒径要比低溶液浓度下明显大,粒径分布也宽;在研究范围内,喷嘴尺寸对微粒粒径影响不大。在CO2系统中,增大预膨胀压力会造成不规则微粒增多,低流量和低浓度更有利于制备更小的微粒。N2系统制备的微粒的形态和大小对操作条件不敏感,因此,更适合制备PEG微粒。以CO2作为超临界流体,探讨了SAS-A技术从PEG6000的乙醇水溶液中制备PEG微粒,并研究控制喷嘴前后压力不同（即控制喷嘴前压力P1和喷嘴后压力P2）对实验结果的影响。喷嘴前后压力差降低会造成雾化效果不好;固定P1,升高P2造成抗溶剂效果增大;当P1接近乙醇/CO2混合物的临界点压力,P2为大气压时具有最好的雾化效果。以SAS-A工艺用CO2成功地从BSA/乙醇/水溶液中制备了BSA微粒。研究各种操作参数对微粒形态、平均粒径和蛋白质活性的影响。结果表明,在各种操作条件下制备的BSA产品均为球形微粒,且粒径均在3μm以下。通过改变操作条件可以有效地控制微粒的形态和大小:增大压力使得粒径变小,粒径分布变窄;降低溶液流量会使微粒变小,粒径分布变窄;增高BSA浓度会明显增大微粒粒径,粒径分布也随之变宽;乙醇浓度对微粒的影响不大。在所有操作条件下获得的BSA微粒的活性损失在0-25%之间。溶液流量和乙醇浓度是影响BSA活性的主要因素,流量越小或乙醇浓度越高,BSA活性损失越大。用SAS-A技术研究制备不同PEG/BSA进料配比下的高分子和蛋白质复合微粒。结果表明,不同进料配比下的微粒大部分为球形;但从产品的溶出度来看,低BSA含量情况下的控释效果较好,说明采用PEG可以对BSA进行包裹并获得控释效果。