具有潜在生理活性的Scalarane型二倍半萜类化合物不对称合成研究

论文摘要

Scalarane型二倍半萜类化合物是一类具有较好生物活性的海洋次生代谢产物。研究表明,化合物结构中的C12、16、19、20位官能团是影响该类化合物活性的重要因素。本文主要致力于具有潜在生理活性的含C12位羟基的scalarane型二倍半萜类化合物的不对称全合成研究,内容包括：16-deacetoxy-scalarafuran, （+）-scalarolide及其类似物的立体选择性合成；Sesterstains 4/5以及Scalarafuran的合成研究；含异呋喃环结构的二倍半萜类化合物合成研究。一、在16-deacetoxy-scalarafuran, （+）-scalarolide及其类似物的立体选择性合成方面：我们以香紫苏醇作为起始原料,经八步反应得到三环化合物Ⅰnethyl ent-isocopalate。然后通过环氧化合物在碱性条件下重排引入C12位羟基,立体选择性分子间Diels-Alder反应,不饱和γ-内酯环及呋喃环的构建三步关键反应,得到了天然产物16-deacetoxy-scalarafuran, （+）-scalarolide以及其非天然类似物。通过分子内D-A反应,我们得到了芳构化的四环骨架化合物。此外,通过这两条路线,我们还得到了近30个新型骨架化合物,为进一步合成具有较好生物活性的scalarane型二倍半萜类海洋天然产物提供了很好的合成前体和设计思路。二、在Sesterstains 4/5以及Scalarafuran的合成研究方面：我们仍以三环化合物methyl ent-isocopalate为起始中间体,首先解决了C12位羟基构型翻转问题,通过Wittig反应得到关键中间体Ⅲ-25,最后通过分子内还原Heck环化反应得到天然产物sesterstatins 4/5以及scalarafuran,并进一步通过单晶衍射确定了sesterstatin 4的相对构型。还原Heck反应提供了一种合成具有呋喃环和呋喃环为其它芳香环所取代的天然和非天然产物的方法。此外,我们还合成得到了新的具有呋喃环结构中间体Ⅲ-26,27,32-36,为进一步合成sesterstatins化合物提供了很好的合成前体。三、在含异呋喃环结构的二倍半萜类化合物合成研究方面：我们对含有异呋喃环结构的二倍半萜类化合物进行了初步的研究。首先合成得到醛基化合物Ⅳ-7,引入呋喃环,实现双键环氧化。并尝试通过Lewis酸催化的F-C环化反应对含异呋喃环结构的二倍半萜类化合物进行了初步的合成研究。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第1章 前言
• 1.1 海洋天然产物简介
• 1.2 二倍半萜类化合物简介
• 1.2.1 海绵介绍
• 1.2.2 二倍半萜类化合物介绍
• 1.3 已分得的Scalarane型二倍半萜类化合物的结构及生物、药理活性研究现状
• 1.3.1 双官能团类化合物
• 1.3.2 呋喃环类化合物
• 1.3.3 二倍半萜内酯类化合物
• 1.3.4 二倍半萜内酰胺化合物
• 1.4 Scalarane型二倍半萜类化合物结构与活性之间的构效关系
• 1.5 Scalarane型二倍半萜类化合物的化学合成研究进展
• 1.5.1 Scalarane型二倍半萜类化合物四环骨架的合成
• 1.5.2 无C12位氧官能团scalarane型化合物的合成研究
• 1.5.3 含C12位氧官能团scalarane型化合物的半合成研究
• 1.6 本章小结
• 第2章 16-deacetoxy-scalarafuran,（+）-scalarolide及其类似物的立体选择性合成
• 2.1 前言
• 2.2 反合成分析
• 2.3 具C12位羟基三环化合物D的合成
• 2.3.1 三环化合物methyl ent-isocopalate的合成
• 2.3.2 三环化合物methyl ent-isocopalate最新合成路线
• 2.3.3 C12位羟基的引入
• 2.4 分子间D-A反应合成（+）-scalarolide及16-deacetoxy-scalarafuran
• 2.4.1 四环结构的构建
• 2.4.2 四环化合物Ⅱ-22的衍生化反应
• 2.4.3 羟基的构型翻转及四环结构的合成
• 2.4.4 化合物Ⅱ-29的反应研究
• 2.4.5 天然产物（+）-scalarolide的合成
• 2.4.6 16-deacetoxy-scalarafuran的合成
• 2.5 具C16氧官能团的scalarane化合物的合成
• 2.6 分子内D-A反应路线研究
• 2.6.1 分子内D-A反应初探
• 2.6.2 分子内D-A反应路线的优化
• 2.7 本章小结
• 第3章 Sesterstains 4/5以及Scalarafuran的合成研究
• 3.1 反合成分析
• 3.2 应用D-A反应合成Sesterstatins 4/5
• 3.3 应用F-C反应合成Sesterstatins 4/5
• 3.4 应用分子内还原Heck反应合成Sesterstatins 4/5
• 3.4.1 C12位羟基的构型翻转
• 3.4.2 中间体Ⅲ-25的合成
• 3.4.3 分子内还原Heck环化反应合成天然产物
• 3.5 本章小结
• 第4章 含异呋喃环结构的二倍半萜类化合物合成
• 4.1 反合成分析
• 4.2 中间体D的合成
• 4.3 酸催化的F-C环化反应研究
• 4.4 本章小结
• 第5章 全文总结
• 实验部分
• 参考文献
• 致谢
• 缩写对照表（List of Abbreviations）
• 新化合物数据一览表
• 博士期间已发表和待发表论文
• 已合成的天然产物谱图