论文摘要
蛋白激酶介导许多信号传导通路从而调节细胞的生长、分化、迁移和凋亡等各个方面。蛋白激酶的过量表达和/或活性调节紊乱等都能引发许多疾病例如恶性肿瘤。酪氨酸蛋白激酶和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶是最主要的两类蛋白激酶。近年来,酪氨酸蛋白激酶抑制剂应用于临床是肿瘤治疗上取得的令人鼓舞的重要进展之一。酪氨酸蛋白激酶主要分为两大类:受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶。3-磷酸肌醇依赖蛋白激酶-1（PDK-1）和蛋白激酶B（PKB）是丝/苏氨酸蛋白激酶,它们在细胞信号传导途径中发挥关键作用。在多种人类肿瘤中发现蛋白激酶（例如EGFR、PDK-1或PKB）过表达或者活性失调。蛋白激酶是良好的抗肿瘤药物作用靶点。本论文第一部分介绍了几类蛋白激酶及其抑制剂。本论文以已知的吲哚啉-2-酮酪氨酸激酶抑制剂SU5416为先导化合物,设计了三类的吲哚啉-2-酮衍生物。以巯甲基树脂为载体,采用固相合成法,无痕迹（traceless）平行合成了三取代的吲哚啉-2-酮衍生物并分离得到16个单体化合物;在固相合成吲哚啉-2-酮的基础上,在溶液中平行合成了109个吲哚啉-2-酮衍生物;对所合成的吲哚啉-2-酮衍生物进行了体外抗肿瘤活性测试,结果显示,吲哚啉-2-酮衍生物对所选肿瘤细胞株具有一定的抑制活性。发现3个化合物2.94,2.96和2.171对K562抑制活性强于阳性对照药Sunitinib。所有化合物中,对K562细胞和HepG2细胞抑制活性最强的是2.94,IC50为0.089μM和1.7μM,均强于阳性对照药Sunitinib,而且2.94还显示出较好的选择性,其对A549细胞和PC-3细胞抑制活性较弱;对前列腺癌PC-3细胞抑制活性最强的是2.171,IC50为9.0μM。天然产物的结构修饰与改造一直是药物化学研究的重点和热点之一。小檗胺是从小檗属植物中提取分离得到的双苄基异喹啉型生物碱,近年的研究发现,虚薨范园籽∠赴乇鹗悄鸵┑陌籽∠赴允玖肆己玫囊种苹钚浴１韭畚囊孕￠薨肺奘味韵?在保留其双苄基异喹啉核心结构的基础上,对其游离的酚羟基作了醚化、酯化和磺酸酯化三类修饰,合成了30个小檗胺衍生物;对合成的小檗胺衍生物进行了耐药白血病细胞株K562-R细胞毒活性测试,发现大部分化合物均显示出良好的体外抗白血病活性,其中有14个化合物的IC50小于1.0μM,化合物3.6,3.8,3.19和3.29具有较好的抑制活性,对K562-R细胞的IC50分别为0.36μM,0.40μM,0.40μM和0.46μM;流式细胞术检测发现,衍生物3.16可以有效的诱导K562-R白血病细胞凋亡,并且能够抑制处于静止期（G0/G1）的白血病细胞,显示其可能具有杀死白血病干细胞的能力;测试了小檗胺衍生物对NF-κB的抑制活性,结果显示,化合物3.14,3.15,3.16和3.17可以显著的降低白血病细胞核内NF-κB p65的水平,NF-κB p65对于白血病干细胞的存活发挥重要作用。
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标签：吲哚啉酮论文; 小檗胺论文; 抗肿瘤活性论文; 抗白血病活性论文; 固相合成论文; 杂环化合物论文; 蛋白激酶抑制剂论文;