论文摘要
目的:卵巢恶性肿瘤是常见的妇科恶性肿瘤之一,其中90%是卵巢上皮癌。对于卵巢上皮性癌的治疗大多采用肿瘤减灭术及术后化疗。目前,临床上使用联合化疗治疗卵巢上皮性癌,但是耐药性是成功治疗卵巢上皮性癌患者的主要障碍。因此,攻克化疗耐药是癌症研究的主要目标,这可以改善卵巢上皮性癌患者的预后。有研究显示肿瘤细胞多药耐药基因（multidrug resistance 1,MDR1）的高表达,是导致肿瘤多药耐药,致化疗失败的重要原因。突变分析显示MDR1多态性较高,且被广泛应用于研究与化疗疗效的关系。本研究旨在探讨MDR1基因C3435T,C1236T和G2677T/A单核苷酸多态性与卵巢上皮性癌患者化疗敏感性的关系,从分子生物学水平为卵巢癌的治疗提供依据。方法:130例卵巢上皮性癌患者接受肿瘤减灭术后采用顺铂或卡铂为主的化学治疗方案。术前采集外周静脉血5ml,采用蛋白酶K-氯化钠盐析法提取基因组DNA,应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP）方法检测了MDR1基因C3435T,C1236T,G2677T/A 3个SNPs位点的基因型。数据统计分析采用SPSS 11.5版软件包（SPSS Company, Chicago,Illinois,USA）进行处理。三种基因型频率分布行χ2检验做Hardy-Weinberg平衡分析。药物敏感组与药物不敏感组的年龄差异采用t检验,基因型和等位基因频率分布比较采用χ2检验,以非条件logistic回归方法计算表示相对风险度的比值比（odds ratio,OR）及其95%可信区间（confidence interval,CI）。采用EH软件分析MDR1 C3435T,C1236T,G2677T/A基因单体型频率,2ld软件分析连锁不平衡状态。P<0.05作为差异有显著性的标准。结果:1 MDR1 C3435T,C1236T和G2677T/A的基因型分布均符合Hardy-Weinbery平衡（r2=0.07,r2=1.00和r2=2.75）。2 MDR1 C3435T多态的基因型和等位基因频率在药物敏感组和药物不敏感组中分布无显著性差异（P=0.842和P=0.687）。与C/T+T/T基因型比较,C/C基因型与卵巢癌的化疗敏感性无关,OR值为（OR=1.21,95%CI=0.48～3.09）。以病理类型、临床分期或确诊时年龄分层分析,MDR1 C3435T的基因型频率,基因型在各组间分布也均未发现显著性差异（P值均大于0.05）。3 MDR1 C1236T多态的基因型和等位基因频率在药物敏感组和药物不敏感组中分布无显著性差异（P=0.744和P=0.687）。与C/T+C/C基因型比较,T/T基因型与卵巢癌的化疗敏感性无关,OR值为（OR=0.851,95%CI=0.42～1.74）。以病理类型、临床分期或确诊时年龄分层分析,MDR1 C1236T的基因型频率在各组间分布也均未发现显著性差异（P值均大于0.05）。4 MDR1 G2677T/A多态的基因型和等位基因频率在药物敏感组和药物不敏感组中分布无显著性差异（P=0.987和P=0.589）。与G/T+T/T+T/A基因型比较,G/G基因型与卵巢癌的化疗敏感性无关,OR值为（OR=1.01, 95%CI=0.42～2.40）。但进一步分层分析发现,粘液性卵巢上皮性癌药物敏感组的G等位基因频率（60.0%）明显高于药物不敏感组（18.8%）,两组比较有统计学意义（P=0.046）。携带G等位基因型有增加粘液性卵巢上皮性癌患者药物敏感性的趋势,OR值为0.15,（95%CI=0.03～0.91）。5采用EH和2LD软件对MDR1 C3435T,C1236T和G2677T/A三个位点SNPs进行联合分析显示, C3435–T1236–T2677和T 3435–T 1236–G2677单体型是人群中最常见的,占61.92%,但4种单体型频率在药物敏感组与药物不敏感组中分布无显著性差异（P>0.05）。另外发现,C3435T和C1236T存在完全性连锁不平衡现象（D’=1.000,P =0.282）,C3435T和G2677T/A存在较强的连锁不平衡现象（D’=0.906,P=0.479）,C1236T和G2677T/A存在中等连锁不平衡现象（D’=0.644,P =0.203）。6以卵巢癌化疗方案分层分析MDR1 C3435T,C1236T和G2677T/A三个位点SNPs的基因型在药物敏感组和药物不敏感组中分布无显著性差异（P值均大于0.05）。结论:1 MDR1 C3435T,C1236T的基因多态性可能与中国北方妇女上皮性卵巢癌化疗敏感性无关。2携带MDR1 G2677T/A多态的G等位基因型有增加粘液性卵巢上皮性癌患者药物敏感性的趋势。3在中国北方妇女中MDR1 C3435T,C1236T和G2677T/A多态间存在连锁不平衡,但4种单体型与卵巢癌的化疗敏感性无显著关联。
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