论文摘要
近年来新的抗病毒药不断出现,但是病毒性感染的发病率仍居高不下,特别是20世纪80年代艾滋病及其病原病毒的出现,对抗病毒药物的研究开发提出了更加紧迫的要求。在抗病毒药物的研究、应用中,核苷类抗病毒药物占主导地位。阿昔洛韦（acyclovir）为第一个应用于临床的开环核苷类抗病毒药物,在对其作用机制研究中发现了抗病毒新化合物—Adefovir。此类化合物为开环核苷磷化物,基本结构是在药物分子中直接引入磷酸基团,通过脂肪醚链与嘌呤或嘧啶连结,进入体内可以绕开活化限速步骤的一磷酸化,并且以其结构简单、毒性低等特点引起了人们的关注。开环核苷磷化物是核苷类抗病毒药物的一种,多种开环核苷磷化物被证明对DNA病毒和逆转录酶病毒有抑制作用,并具有不同的抗病毒谱。以Adefovir为基础开发的Adefovir Dipivixil对嗜肝DNA病毒、逆转录病毒及疱疹病毒都具有很强的体内体外抑制作用,更重要的是对拉米夫定耐药病毒株敏感高效,有可能克服经典核苷类药物长期服用带来的耐药性问题,2002年9月美国FDA批准用于治疗慢性乙型肝炎。 本文以阿昔洛韦和Adefovir为先导化合物,保持其开环核苷类药物基本药效结构,在嘌呤的2,6位引入不同的取代基团,包括杂环、苄胺等,希望提高其生物利用度、降低毒性和克服经典核苷类药物易产生耐药性的缺点。共合成19个具有9-（2-膦酰甲氧乙基）嘌呤（PME）结构、可能具有抗病毒活性的嘌呤类化合物,并利用核磁共振谱、质谱等方法进行了结构确证,其中18个化合物为首次报道。一系列新化合物的合成将为新的HIV逆转录酶抑制剂,HBV聚合酶抑制剂提供筛选基础。对所合成的新化合物采用乙型肝炎病毒（HBV）DNA克隆转染人肝癌细胞（HepG2）的2.2.15细胞系进行体外抗病毒活性测试,对候选化合物采用鸭乙型肝炎病毒感染动物模型进行体内抗病毒活性测试,阳性对照药为拉米夫定。 化学实验部分,先在嘌呤或2-氨基嘌呤的6位引入取代基;再在9位引入含磷酸酯侧链,设计了两条合成路线:一是在9位氮原子上引入羟乙基,然后与甲苯磺酰甲基磷酸二乙酯缩合,研究发现这种方法易受杂环取代基的影响,收率较低,对新化合物系列合成有一定影响;二是先合成关键中间体4-氯-2-二乙氧基膦酰甲氧基乙酯侧链,再在碳酸铯或钠氢或DBU等催化与取代嘌呤9位连接。参考4-氯-2-二乙氧基膦酰甲氧基乙酯侧链的文献报道合成方法,本文经多次尝试比较作了较大的改进,使制备路线更加方便、实用和经济。
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