CYP2C亚家族药物代谢酶基因多态性及功能研究

论文摘要

细胞色素P450(CYP)2C亚家族包括CYP2C9、CYP2C19、CYP2C8等,都是重要的药物代谢酶。据估计,CYP2C9负责代谢清除15%的在人体内的经过一相代谢的药物。而CYP2C19也代谢很多临床重要药物。他们的基因的多态性和在体内受诱导或抑制的程度被认为决定了相关药物代谢的个体和种族差异。在本文的第一部分研究中,一个新的CYP2C9等位基因CYP2C9~*13(Leu90Pro单氨基酸取代突变)被首次识别,约2.0%的中国汉族人是本突变的杂合携带者。CYP2C9~*13酶活力较野生型显著下降。计算机结构模拟研究表明这主要由于底物口袋体积的缩小和形状的改变。本文第二部分研究了CYP2C9和CYP2C19基因多态性与受试者格列奇特代谢能力减弱的相关性,首次发现是CYP2C19基因多态性决定了格列奇特代谢速度个体差异。本文也研究了CYP2C9和CYP2C19基因多态性对人体中卡利普多和格列本尿代谢速度的影响。第三部分研究了CYP2C9受抑制的特性,发现大多数黄酮类和黄酮醇类化合物都能在体外强烈抑制CYP2C9,计算机结构模拟研究核定点突变证明抑制位点有两处,分别在底物结合位置和别构位点上;另外本文也研究了CYP2C9多态性对其受抑制能力的影响。

论文目录

• 内容提要
• 第一部分 CYP2C9*13研究
• 第一章 前言
• 1.1 P450酶CYP2C亚家族:CYP2C9的功能与结构
• 1.2 CYP2C9基因多态性及基因频率分布
• 1.3 CYP2C9基因多态性与药物代谢表型的关系
• 1.4 计算机蛋白结构分子动力学模拟和分子对接（DOCKING）
• 第二章 材料与方法
• 2.1 研究对象与材料
• 2.2 实验试剂
• 2.3 实验仪器
• 2.4 实验方法
• 2.4.1 CYP2C9*13的发现及其遗传家系分析、频率
• 2.4.2 CYP2C9*13对甲苯磺丁脲代谢速度的影响
• 第三章 结果与讨论
• 3.1 CYP2C9基因测序及新突变位点的频率检定
• 3.2 受试弱代谢者甲苯磺丁脲药代动力学研究
• 3.3 CYP2C9*13蛋白结构分子动力学模拟和分子对接
• 3.4 小结
• 第二部分 CYP2C家族基因多态性对药物代谢影响
• 第一章 前言
• 1.1 P450酶CYP2C亚家族:CYP2C19
• 1.2 格列齐特与药物代谢酶CYP2C亚家族
• 1.3 卡利普多与药物代谢酶CYP2C19
• 1.4 格列苯脲与药物代谢酶CYP2C9
• 第二章 材料与方法
• 2.1 材料、试剂和仪器
• 2.2,实验方法
• 第三章 结果与讨论
• 3.1 CYP2C9和CYP2C19基因多态性对格列齐特代谢的影响
• 3.2 CYP2C9和CYP2C19基因多态性对卡利普多代谢的影响
• 3.3 CYP2C9基因多态性对格列本脲代谢的影响
• 3.4 小结
• 第三部分 黄酮类化合物抑制CYP2C9及机理研究
• 第一章 前言
• 1.1 黄酮类化合物简介
• 1.2 黄酮类化合物对CYP450活性的影响
• 第二章 材料和方法
• 2.1 材料、试剂和仪器
• 2.2 实验方法
• 第三章 结果与讨论
• 3.1 黄酮和黄酮醇化合物对CYP2C9的抑制
• 3.2 黄酮和黄酮醇化合物对CYP2C9的抑制机理
• 3.3 分子动力学模拟（MD）和柔性对接（DOCKING）
• 3.4 经100位取代的CYP2C9突变体的受抑制性质
• 3.5 小结
• 结论
• 参考文献
• 博士期间发表的论文
• 外文缩写索引
• 致谢
• 摘要
• ABSTRACT