LeuLeuLeuLeuLeu线型五肽的合成

论文摘要

本论文使用液相合成的方法，以廉价易得的L-亮氨酸为起始原料，经过酰胺化，脱保护，氢解等多步反应合成了二肽、三肽及五肽等15种化合物。它们均是具有抗肿瘤活性环五肽的中间体，本论文共分为五章，概括如下：首先介绍环五肽的生物活性，以及环肽的一些常见合成方法，近几年文献报道的合成肽类的缩合试剂和环肽的分析、分离最新方法进行综述。以此设计合理的合成路线和分离条件。根据近几年文献报道的肽类合成，在此基础上，用逐步接链和片段接链结合的方法，以廉价易得的L-亮氨酸为起始原料对LeuLeuLeuLeuLeu线型五肽的合成路线进行了优化设计。用液相合成的方法，以四氢呋喃或二氯甲烷作为溶剂，HOBt（或HOAt）和DCC作为复合缩合剂，在低温下进行接肽反应，以不同的合成路线分别合成了二肽和三肽等化合物，使用硅胶柱层析纯化得到产品。二肽的产率为94.5～96.7％，三肽的产率为85.7～90.6％。二肽和三肽再脱保护，以BOC-L-Leu-Leu-OH和L-Leu-Leu-Leu-OBzl．TFA以Et3N为缚酸剂、BOP-Cl为缩合剂，以四氢呋喃或二氯甲烷作为溶剂合成五肽，用反相C18柱层析纯化顺利得到了产物。缩合得到LeuLeuLeuLeuLeu线型五肽，五肽的产率为45.8％。并对合成中遇到的最关键的问题氨基和羧基的脱保护进行讨论，本文中氨基的保护集团是叔丁基氧羰基（BOC），脱除方法用20％三氟醋酸（TFA：CH2Cl2=1：4，V／V）；羧基保护集团有甲酯和苄酯（CH3和Bzl）。甲酯的脱除是用NaOH（或KOH，LiOH）在醇的水溶液中皂化脱去，苄酯的脱除选用催化氢解的方法脱去。另外，还用NMR，IR，MS等现代分析测试手段，结合化合物的理化性质对本论文的15种化合物进行结构鉴定。本论文中所合成的化合物，大部分没有文献数据可作比较，每种反应产物均通过重结晶或色谱技术分离纯化，用NMR、IR等现代分析测试手段，结合化合物的理化性质进行结构鉴定，另外，论文中对合成反应条件、反应机理，各波谱数据均进行了较深入的讨论和解析。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 文献综述
• 1.1 环肽化合物的生物活性
• 1.1.1 抗肿瘤活性
• 1.1.2 抗病毒活性
• 1.1.3 抗真菌和抗菌活性
• 1.1.4 酶抑制活性
• 1.1.5 其他活性
• 1.2 环肽的合成
• 1.2.1 液相合成法
• 1.2.1.1 活泼酯法
• 1.2.1.2 叠氮法
• 1.2.1.3 混合酸酐法
• 1.2.1.4 直接法
• 1.2.1.5 硫酯法
• 1.2.1.6 辅助剂成环法
• 1.2.2 固相合成环肽
• 1.3 多肽缩合剂的种类及应用特性
• 1.3.1 碳二亚胺型多肽缩合剂
• 1.3.2 脲正离子型缩合剂
• 1.3.3 NHS等异羟肟酸系列缩合剂
• 1.3.4 其它类型的多肽缩合剂
• 1.4 环肽的分离与分析方法
• 1.4.1 分离纯化
• 1.4.2 分析方法
• 1.4.2.1 质谱分析（MassSpectrometry,MS）
• 1.4.2.2 核磁共振（Nuclear Magnetic Resonnce,NMR）
• 第二章 合成路线设计
• 2.1 环肽的文献合成方法
• 2.2 本研究工作内容
• 2.2.1 研究的目的
• 2.2.2 研究的依据
• 2.2.3 研究路线设计
• 2.3 合成方法
• 2.3.1 二肽的合成方法
• 2.3.1.1 L-亮氨酸甲酯盐酸盐的制备方法
• 2.3.1.2 二肽的合成方法
• 2.3.1.3 二肽脱Boc-保护基的制备方法
• 2.3.1.4 二肽C端脱保护基的制备方法
• 3保护基的制备方法'>2.3.1.4.1 二肽脱-OCH₃保护基的制备方法
• 2.3.1.4.2 二肽脱-OBzl保护基的制备方法
• 2.3.2 三肽的制备方法
• 2.3.2.1 三肽的制备方法
• 3脱Boc-保护基的制备方法'>2.3.2.2 三肽Boc-N-Me-L-Leu-L-Leu-OCH₃脱Boc-保护基的制备方法
• 2.3.3 五肽的合成
• 第三章 实验部分
• 3.1 原料规格及来源
• 3.2 仪器设备
• 3.3 合成部分
• 3.3.1 L-亮氨酸甲酯盐酸盐的合成（f1）
• 3的合成（f2）'>3.3.2 Boc-L-Leu-L-Leu-OCH₃的合成（f2）
• 3.3.3 BOC-L-Leu-L-Leu-OBzl的合成（f3）
• 3.3.4 L-Leu-L-Leu甲酯三氟醋酸盐的生成（f4）
• 3.3.5 L-Leu-L-Leu苄酯三氟醋酸盐的生成（f5）
• 3.3.6 BOC-L-Leu-Leu-OH的生成（f6）
• 3.3.6.1 皂化生成BOC-L-Leu-Leu-OH
• 3.3.6.2 催化氢解生成BOC-L-Leu-Leu-OH
• 3.3.7 BOC-L-Leu-Leu-Leu-OBzl的生成（f7）
• 3.3.8 L-Leu-Leu-Leu-苄酯三氟醋酸盐的生成（f8）
• 3.3.9 BOC-N-Me-Leu-Leu-OBzl的合成（f9）
• 3.3.10 N-Me-L-Leu-L-Leu苄酯三氟醋酸盐的生成（f10）
• 3.3.11 Boc-Leu-N-Me-Leu-Leu-OBzl的生成（f11）
• 3的生成（f12）'>3.3.12 Boc-N-Me-Leu-Leu-Leu-OCH₃的生成（f12）
• 3.TFA的生成（f13）'>3.3.13 N-Me-Leu-Leu-Leu-OCH₃.TFA的生成（f13）
• 3.3.14 催化氢解生成BOC-L-Leu-Leu-OH（f14）
• 3.3.15 BOC-L-Leu-Leu-Leu-Leu-Leu-Leu-OBzl的生成（f15）
• 第四章 结果与讨论
• 4.1 氨基和羧基的脱保护
• 4.1.1 氨基的脱保护
• 4.1.2 羧基的脱保护
• 4.1.2.1 甲酯
• 4.1.2.2 苄酯
• 4.2 三肽的合成
• 4.3 五肽的合成
• 4.3.1 合成五肽
• 4.3.2 线型五肽的纯度分析及其纯化
• 4.4 产物的后处理
• 4.5 活性筛选
• 第五章 结论
• 参考文献
• 附录
• 致谢