多酸及其表面修饰后复合物的体外抗肿瘤活性研究

论文摘要

多酸在药物化学方面的研究受人瞩目,其抑制肿瘤的潜在效果较现在市售的商品药物更令人满意,但在临床上的应用仍远远落后,主要原因是:多酸的生物活性不如有机小分子抗肿瘤药物,有较大的毒副作用;并在生理条件下溶解性差,不稳定,易分解;此外,大多数药物均为有机小分子,而多酸为无机物,不易为人们所接受。因此,为提高多酸的生物活性,必须对其结构进行修饰,引入具有生物活性的有机组分。磷脂及类脂化合物是细胞膜的主要成分之一,具有很好的生物相容性,已经在药物的设计和制备中得到广泛就用,但将传统脂质化合物引入多酸骨架中仍比较困难。本文在将已合成的多酸进行体外抗肿瘤活性筛选之后,将一类稳定的有机-无机复合脂质化合物通过共价键合作用引入到多酸分子中,以提高其溶解性和稳定性,降低生物毒性,并改善多酸的抗肿瘤活性。主要研究内容包括如下两个方面:（1）运用MTT法针对三种多酸、四种肿瘤细胞进行体外抗肿瘤活性的初步筛选:体外实验表明,三种受试多酸对不同的肿瘤细胞均有抑制作用,其中对人结肠癌细胞HT29、人肺癌细胞A549、人肝癌细胞HepG2更是有显著的抑制率,但对人黑色素瘤细胞A375生长的抑制作用相对较弱;K12.5Na1.5[NaP5W30O110]·15H2O和K12[EuP5W30O110]·54H2O的抑瘤效果要明显优于Na12Fe4（H2O）2P4W30O112·62H2O;另外,实验中可以看到阳性对照5-氟尿嘧啶（5-Fu）对HT29的抑制率在同等条件下要比对其他细胞系的抑制率小;作用时间对药物的体外抗肿瘤活性实验结果有重要影响,多酸的起效时间要比5-Fu短,且相同抑制率下作用浓度要比后者小一至两个数量级。（2）制备了四种有机-无机复合脂质化合物共价接合缺位多酸的复合物,并对它们进行了粒度分布及稳定性分析、红外光谱、透射电镜分析,选择稳定性最好的（CH3）56NaP5W29O111SiC36H73N16·40H2O作进一步核磁表征,及体外抗肿瘤活性分析。结果表明:修饰后多酸复合物比修饰前对HT29的抑制率有近10%的提高,且毒性与后者相比无明显变化。我们得到了一种可在某种混合溶剂中形成囊泡结构的两亲性化合物,它保留多酸原有的性质又因与细胞膜组成相似而提高了自身在肿瘤细胞内的相对浓度,因而提高了药物的利用率。这将有望克服多酸在抗肿瘤方面应用的缺点,为后续实验打下良好的基础。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第1章 绪论
• 1.1 课题背景
• 1.2 多金属氧酸盐简介
• 1.2.1 多酸的结构类型
• 1.2.2 多酸合成和结构的发展
• 1.2.3 多酸基有机-无机复合物的优势
• 1.3 多酸的药物化学
• 1.3.1 概述
• 1.3.2 多酸作为抗肿瘤药物的优缺点
• 1.3.3 国内外研究进展
• 1.4 研究意义与内容
• 1.4.1 研究思路与意义
• 1.4.2 主要研究内容
• 第2章 多酸的合成及体外抗肿瘤活性筛选
• 2.1 实验材料、试剂及仪器
• 2.1.1 实验材料
• 2.1.2 实验试剂
• 2.1.3 主要仪器设备
• 2.2 实验方法与步骤
• 2.2.1 三种多酸的合成
• 2.2.2 MTT 法检测多酸体外抗肿瘤活性
• 2.2.3 红外光谱测试
• 2.3 实验结果与分析
• 2.3.1 红外光谱测试结果与分析
• 2.3.2 多酸体外抗肿瘤活性初筛结果与分析
• 2.3.3 细胞毒性实验
• 2.4 本章小结
• 第3章 多酸表面修饰后化合物的表征及体外抗肿瘤活性的评价
• 3.1 实验材料、试剂及仪器
• 3.1.1 实验材料与试剂
• 3.1.2 实验仪器
• 3.2 实验步骤与方法
• 14NaP₅W₂₉O₁₀₇·40H₂O 的合成'>3.2.1 缺位多酸K₁₄NaP₅W₂₉O₁₀₇·40H₂O 的合成
• 3.2.2 硅烷化试剂与缺位多酸共价复合物的制备
• 3.2.3 主要表征方法
• 3.2.4 MTT 法检测多酸体外抗肿瘤活性
• 3.3 实验结果与分析
• 3.3.1 基本红外光谱数据
• 3.3.2 粒度及稳定度分析
• 3.3.3 扫描电镜分析
• 3.3.4 Compound 1 的核磁、红外表征
• 3.3.5 体外抗肿瘤活性及细胞毒性评价
• 3.4 本章小结
• 结论
• 参考文献
• 攻读学位期间发表的学术论文
• 致谢