（自贡高新医院肿瘤介入科四川自贡643000）
【摘要】目的:探讨肝动脉化疗栓塞联合阿帕替尼治疗中晚期肝细胞肝癌临床疗效及对血清热休克蛋白90a（HSP90a）的影响。方法：选取2015年10月—2017年4月本院收治的中晚期肝细胞肝癌患者88例为研究对象，随机将其分为对照组及观察组，每组44例。对照组患者接受肝动脉化疗栓塞治疗，观察组患者接受肝动脉化疗栓塞联合阿帕替尼治疗；比较两组患者治疗3个月血清HSP90a指标变化及客观缓解率（ORR），同时对其不良反应发生情况进行统计分析。结果：（1）观察组治疗3个月后ORR（72.73%）明显高于对照组（54.55%），比较差异有统计学意义（P＜0.05）；（2）两组患者治疗3各月后血清HSP90a水平较治疗前均明显下降（P＜0.05），且观察组患者血清HSP90a水平降低更明显（P＜0.05）；（3）两组患者栓塞综合征，如发热、腹痛、腹泻、骨髓抑制等不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），观察组阿帕替尼治疗后高血压、手足综合征、蛋白尿发生率明显高于对照组（P＜0.05）。结论：TACE联合阿帕替尼治疗中晚期肝细胞肝癌患者客观疗效显著，血清HSP90a水平得到很好的控制。治疗期间不良反应较轻微，经对症处理后不会导致治疗中断，阿帕替尼联合使用的安全性得以证实，可在临床上推广使用。
【关键词】肝细胞肝癌；肝动脉化疗栓塞；阿帕替尼；临床疗效；血清HSP90a
【中图分类号】R73【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2018）25-0169-02
ClinicalefficacyoftranscatheterarterialchemoembolizationcombinedwithapatinibinthetreatmentofadvancedhepatocellularcarcinomaanditseffectonserumHSP90a
HeHonggao.DepartmentofCancerIntervention,ZigongHigh-techHospital,Zigong643000,China
【Abstract】ObjectiveToinvestigatetheclinicalefficacyoftranscatheterarterialchemoembolizationcombinedwithapatinibinthetreatmentofadvancedhepatocellularcarcinomaanditseffectonserumHSP90a.MethodsAtotalof88patientswithadvancedhepatocellularcarcinomaadmittedtoourhospitalfromOctober2015toApril2017wereenrolled.Theclinicaldataofthepatientswereretrospectivelyanalyzed.Accordingtothedifferenttreatmentmethods,88patientswerepidedintocontrolgroupandobservationgroup,44casesineachgroup.Thecontrolgroupreceivedtranscatheterarterialchemoembolization,andtheobservationgroupreceivedtranscatheterarterialchemoembolizationcombinedwithapatinib.SerumHSP90aindexchangesandORRwerecomparedbetweenthetwogroupsat3monthsaftertreatment,andtheadversereactionswerestatisticallyanalyzed.Results(1)TheORRwassignificantlyhigherintheobservationgroup(72.73%)thanthatinthecontrolgroup(54.55%)after3monthsoftreatment.Thedifferencewasstatisticallysignificant(P＜0.05).(2)ThelevelsofserumHSP90ainthetwogroupsafter3monthsoftreatmentweresignificantlylowerthanthosebeforetreatment(P＜0.05),andtheserumHSP90alevelintheobservationgroupwassignificantlylower(P＜0.05).(3)Therewasnosignificantdifferenceintheincidenceofembolismsyndrome,suchasfever,abdominalpain,diarrhea,bonemarrowsuppressionandotheradversereactionsbetweenthetwogroups(P>0.05).Theincidenceofhypertension,hand-footsyndromeandproteinuriaintheobservationgroupwassignificantlyhigherthanthatinthecontrolgroupaftertreatmentwithapatinib(P＜0.05).ConclusionThemid-long-termeffectofTACEcombinedwithapatinibinthetreatmentofpatientswithadvancedhepatocellularcarcinomaaresignificant,andserumHSP90alevelsarewellcontrolled.Theadversereactionsduringtreatmentaremild,andthesymptomatictreatmentwillnotleadtotreatmentinterruptions.Thesafetyofapatinibcombinedusehasbeendemonstratedandcanbepromotedclinically.
【Keywords】Hepatocellularcarcinoma;Transcatheterarterialchemoembolization;Apatinib;Clinicalefficacy;SerumHSP90a
有研究表明，中晚期肝癌患者在愿意和耐受的情况下多推荐经肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗，但TACE在阻断肿瘤组织血供的同时，增加了肿瘤血管形成侧支循环及再生的风险[1]。近年来，抗血管治疗在肿瘤的治疗中越来越占据着重要的地位。阿帕替尼作为小分子血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，能抑制肿瘤新生血管形成，其疗效在晚期肝癌中已得到证实[2]。本研究旨在探讨TACE联合阿帕替尼治疗中晚期肝细胞肝癌临床疗效及对血清热休克蛋白90a（HSP90a）的影响，具体报道内容如下。
1.资料与方法
1.1研究对象
选取我院2015年10月—2017年2月收治的88例中晚期肝细胞肝癌患者作为研究对象，其中男67例，女21例，年龄33～76岁，平均年龄（58.31±5.29）岁；根据巴塞罗那（BCLC）肝癌分期B期77例，C期11例；肝功能Child分级A级77例、B级11例。纳入标准：（1）均符合肝细胞肝癌诊断标准，且经穿刺病理确诊；（3）无化疗禁忌症，无重要脏器功能损伤；（4）均对本次研究知情并签署知情同意书参与本次研究者。排除标准：（1）对本研究治疗方案不能耐受者；（2）合并严重心、肝、肾等重要脏器损伤者；（3）严重凝血功能障碍；（4）存在大量腹腔积液患者；（5）术前接受过其他治疗者。根据随机数字表达法将88例患者分为对照组和观察组。两组患者等一般资料均无统计学差异（P＞0.05）具有可比性。
1.2治疗方法
对照组接受TACE治疗，经股动脉穿刺插管成功后，采用selding穿刺，经皮-股动脉穿刺并成功插入导管进行肝动脉造影，5F肝动脉导管腹腔干造影后经肝固有动脉灌注表柔比星40mg+生理盐水100ml稀释液。微导管选择肿瘤供血动脉注入碘化油3～5ml栓塞之后再注入明胶海绵颗粒巩固栓塞肿瘤供血动脉。术后予以止吐、抑酸、保肝等常规对症治疗。观察组在TACE治疗后4d开始加用阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103）治疗，500mg/次，餐后0.5h口服，1次/ｄ，1～2主后根据患者耐受情况调整药物剂量，直到患者病情进展或者出现不可耐受的不良反应。根据患者不良反应发生程度，酌情暂停或者调整阿帕替尼剂量为250mg/次，每日1次。
1.3观察指标
（1）在患者治疗后3个月时对其进行增强CT检查，对其疗效进行评价：①完全缓解（CR）：治疗结束后患者病灶全部消失；②部分缓解（PR）：患者治疗结束后病灶最长直径减小在30%以上；③疾病进展（PD）：患者治疗结束后病灶最长直径增大在20%以上，或有新的病灶出现；④疾病稳定（SD）：患者治疗结束后病情处于部分缓解与疾病进展之间。CR＋PR=客观缓解率（ORR）。（2）血清HSP90a：于治疗前、治疗后3个月凌晨在本院检验科抽取静脉血5ml，置于抗凝管中，在4℃条件中静置60min后，以3000r/min的离心速度离心10min，取上清液分装于Eppendorf管中并标记，置-20℃冰箱冷冻保存，待测。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清HSP90a水平，剂盒来源于武汉博士德生物工程有限公司，具体操作按照说明书进行。（3）不良反应：发热、高血压、腹痛、恶心恶吐、骨髓抑制、腹泻等。
1.4统计学分析
本次实验数据采用SPSS18.0软件进行数据处理，其中组间数据资料对比采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，计量资料以（x-±s）表示，P＜0.05为差异有统计学意义。
2.结果
2.1两组患者治疗3个月后ORR比较
观察组治疗3个月后ORR（72.73%）明显高于对照组（54.55%），比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。
3.讨论
早期肝癌症状无特异性，中晚期肝癌的症状则较多，常见的临床表现有肝区疼痛、腹胀、纳差，进行性肝大或上腹部包块等，多数患者就诊时已属晚期。临床予以外科切除、TACE及分子靶向等治疗均可不同程度上提高其的临床治疗效果，但是中晚期肝细胞肝癌患者的预后差，迫切要求临床治疗的多元化[3]。据报道，阿帕替尼是一种新型口服小分子抗血管生成制剂，可高度选择性地结合并抑制血管内皮细胞生长因子受体-2，从而抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长[4]。本研究旨在探讨TACE联合阿帕替尼在中晚期肝细胞肝癌患者中价值临，为中晚期肝细胞肝癌的预防和治疗探讨更优途径。
本组研究显示，联合治疗患者客观疗效明显高于单独TACE治疗者，说明联合治疗效果更显著。本研究还发现，联合用药与单独用药的患者治疗后血清HSP90a水平较治疗前均明显下降，且联合用药患者降低更明显。既往有研究指出血清HSP90a是由肿瘤细胞分泌的，在绝大多数癌症中其血清浓度均显著高于常人，且与肿瘤分期级别等相关。因此血清HSP90a浓度可反映患者病情，可用于其预后情况的早期评估[5]。阿帕替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，能够阻断下游信号传导，抑制肿瘤新生血管形成，从而有效降低血清HSP90a水平，改善其预后[6]。本研究在治疗过程中对其不良反应进行了观察记录，发现加用阿帕替尼治疗的患者并不增加栓塞综合征，如发热、腹痛、腹泻、骨髓抑制等不良反应发生率，但阿帕替尼相关不良反应发生率明显高于单纯TACE治疗者，以高血压、蛋白尿‘手足综合征多见。
综上所述，TACE联合阿帕替尼治疗中晚期肝细胞肝癌患者客观疗效显著，血清HSP90a水平得到很好的控制。治疗期间不良反应较轻微，经对症处理后不会导致治疗中断，阿帕替尼联合使用的安全性得以证实，可在临床上推广使用。
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