盐酸氨溴索渗透泵控释片的研制

论文摘要

盐酸氨溴索是溴己新的代谢产物,临床上用于伴有咳痰及过多粘液分泌物的各种急慢性呼吸道疾病,有呼吸系统疾病史患者术前用药预防及/或手术后咳痰困难等。目前上市由片剂、口服液、胶囊剂,普通制剂消除半衰期为2～3小时,给药频繁,临床应用不方便。研制日服1次的盐酸氨溴索控释片,可减少胃肠道副作用的发生,减少服药次数、最大程度减少患者的个体差异,方便患者,同时延长药效。本文在预试验的基础上,以乳糖、柠檬酸、PEG6000、黏合剂（8%羧甲基纤维素钠溶液,8%糖浆,8%PVPK30溶液）作为四种影响因素,分别选择三个不同水平,采用L9（34）正交设计表筛选最佳片芯处方,以回归直线的相关系数和2、6、10 h的累积释放率为指标对片芯处方进行筛选,得到最优处方为乳糖180mg、柠檬酸120mg、PEG6000 60mg,黏合剂为8%PVP溶液。以不同条件制备包衣片,进行影响药物释放的单因素考察,最终确定包衣液的组成为surelease和PEG400比例分别为1∶1,包衣增重为3.0%。渗透泵控释片的释放度测定依据2005版《中国药典》溶出实验浆法要求,测定自制三批样品的体外释放度。将成品与市售缓释胶囊释放曲线用零级释放模型和Higuchi方程进行拟合,回归方程分别为F（t）=4.1051+7.9936t（t≤12h,r=0.9880）;F（t）=21.434+6.2228t（t≤12h,r=0.9782）,F（t）=36.879t1/2-33.826（r=0.9865）和F（t）=28.997t1/2-8.7941（r=0.9963）。可见,本制剂释放曲线更符合零级释放模型,市售缓释胶囊较符合Higuchi方程,故本制剂有较好的控释效果。有关物质试验表明反相高效液相色谱法测定盐酸氨溴索中的杂质,具有分离良好,快速准确等特点。样品的主峰与各杂质分离度较好,有关物质含量小于1%符合规定。采用高效液相色谱法测定三批盐酸氨溴索渗透泵控释片的含量,分别为99.78%,99.62%,99.18%。将自制的盐酸氨溴索渗透泵控释片密封于加速试验条件（40℃±2℃,RH75%±5%）下放置分别于制备后一个月,两个月,三个月,六个月时测其溶出百分率,考察其稳定性。分别配制1mol/L,2mol/L,4mol/L的氯化钠溶液（其渗透压值根据文献报道）作为释放介质来考察本制剂的释放机理。盐酸氨溴索渗透泵控释片的释放度随着释放介质渗透压的增加而减少,证实渗透压为其释放的主要机制。将制得的盐酸氨溴索控释片和市售缓释胶囊在家兔体内进行生物利用度研究,试验结果表明两者均符合一级动力学一室模型。盐酸氨溴索控释片与缓释胶囊生物等效,吸收好,消除慢,有利于药效的持续发挥和降低毒副作用。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 符号说明
• 前言
• 1 口服渗透泵制剂的研究进展
• 2 盐酸氨澳索渗透泵控释片的选题依据
• 第一部分 盐酸氨溴索渗透泵控释片的制备
• 1 仪器与材料
• 2 方法与结果
• 2.1 产品规格的确定
• 2.2 处方设计前工作
• 2.3 确定片芯处方中辅料种类
• 2.4 盐酸氨溴索渗透泵片的处方与工艺
• 2.5 影响因素考察
• 2.6 盐酸氨溴索渗透泵控释片释放机理的考察
• 3 本章小结
• 第二部分 盐酸氨溴索渗透泵控释片的质量评价
• 1 仪器与材料
• 2 方法与结果
• 2.1 释效度
• 2.2 有关物质
• 2.3 含量测定
• 2.4 稳定性考察
• 3 本章小结
• 第三部分 盐酸氨溴索渗透泵控释片的体内释药特性
• 1 仪器和材料
• 2 方法与结果
• 2.1 兔血浆中盐酸氨溴索含量测定的方法
• 2.2 储备液的制备
• 2.3 样品处理
• 2.4 标准曲线的制备
• 2.5 方法灵敏度考察
• 2.6 萃取回收率试验
• 2.7 精密度考察
• 2.8 样本采集
• 2.9 数据处理
• 2.10 体内外相关性
• 3 本章小结
• 全文总结
• 参考文献
• 致谢
• 攻读硕士学位期间发表的学术论文目录
• 学位论文评阅及答辩情况表