论文摘要
艾滋病是由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的一种慢性传染病,其特征为HIV特异性地攻击CD4+T淋巴细胞,造成人体免疫功能的进行性破坏,导致各种机会性感染和相关肿瘤的发生,最终导致患者死亡。异常升高的免疫激活既是艾滋病的重要的病理特征,又被认为是HIV相关免疫缺陷的原动力,在艾滋病的发病及疾病进展中发挥着重要的作用。探讨导致HIV/AIDS疾病进展的可能机制,并针对这些机制进行干预,具有十分重要的治疗学意义。HAART疗法是目前艾滋病治疗中唯一公认有效的治疗手段,它能最大限度地抑制病毒在细胞内的复制,使患者免疫功能的损伤降低到最低限度或使受损的免疫功能逐渐得到恢复,从而延缓病程进展,降低患者的病死率。但随着HAART的广泛应用,一些问题也日渐凸显,HAART治疗后免疫重建的不完全,HIV基因变异导致耐药毒株的出现及HAART疗法的毒副反应等成为目前艾滋病治疗中无法解决的问题。中医药防治艾滋病的临床实践始于1987年,至今已有20多年的的历史,在临床和科研方而积累了很多宝贵的经验。尽管中医药抗病毒的作用尚不明显,但临床实践及科研结果表明,中医药治疗艾滋病的优势在于调整人体的免疫功能状态,改善患者的临床症状、体征,提高患者的生存质量。采用中西医结合的方法治疗艾滋病,可以扬长避短,优势互补,使治疗效果达到最大化。基于以上研究背景,本研究对HIV/AIDS患者免疫异常激活状态及其与疾病进展的相关性及中医药对HIV/AIDS患者的免疫功能及免疫异常激活状态的影响进行了探讨与研究。本研究共分两部分：1.HIV/AIDS患者免疫异常激活状态及其与疾病进展的相关性研究目的了解我国HIV/AIDS患者的免疫功能及免疫异常激活状态,分析免疫异常激活与外周血CD4+T淋巴细胞计数、疾病进展的相关性,探讨免疫异常激活在HIV/AIDS发病中的作用。方法应用流式细胞术检测不同病情的HIV/AIDS患者及HIV阴性健康人的外周血CD4+T淋巴细胞计数,免疫异常激活标志物CD8+CD38+T细胞及CD8+HLA-DR+T细胞计数。并参照美国CDC1993年推荐的成人及青少年HIV诊断及分期标准,根据CD4+T细胞计数的不同将所有HIV/AIDS受试者分为三期：Ⅰ期CD4+T细胞≥500cells/ul,Ⅱ期CD4+T细胞500-200cells/ul,Ⅲ期CD4+T细胞≤200cells/ul,应用单因素方差分析比较不同疾病进展阶段的HIV/AIDS患者间及HIV/AIDS患者与HIV阴性健康人间的免疫异常激活的差异,并通过偏相关性分析探讨HIV/AIDS患者的免疫异常激活与CD4+T淋巴细胞计数及疾病进展的相关性。结果本研究共纳入未接受过抗病毒治疗的HIV/AIDS患者287例及年龄与性别相匹配的HIV阴性健康献血员40例。结果显示：①HIV/AIDS患者外周血CD3+T细胞计数、CD4+T细胞计数较正常人显著降低、CD8+T细胞计数较正常人显著升高（P<0.001）,而免疫异常激活标志物CD8+CD38+T细胞及CD8+HLA-DR+T细胞计数较正常人显著升高（P<0.001）。②不同病情阶段的患者间比较,免疫异常激活水平差异极显著（P<0.001）,且免疫异常激活标志物水平Ⅲ期>Ⅱ期>Ⅰ期。③外周血CD4+T细胞计数与免疫激活标志物水平密切相关,与CD8+CD38+T细胞呈显著负相关（r=-0.427,P=0.000）,与CD8+HLA-DR+T细胞呈显著性负相关（r=-0.272,P=0.000）。结论（1）与HIV阴性健康人比较,HIV/AIDS患者免疫功能显著降低,免疫异常激活水平显著升高。（2）不同疾病进展阶段的HIV/AIDS患者免疫异常激活水平显著不同,随着疾病进展,免疫异常激活水平升高。且外周血CD4+T细胞计数与免疫异常激活标志物呈显著的负相关。（3）感染HIV后诱导的免疫异常激活可能是导致CD4+T细胞计数逐渐降低及疾病进展的机制之一。2.免疫1号方联合HAART对HIV/AIDS患者免疫功能及免疫异常激活状态影响的研究目的观察免疫1号方联合HAART对HIV/AIDS患者的免疫功能及免疫异常激活状态的影响及其改善患者症状、体征,提高患者生存质量的作用,评价免疫1号方联合HAART治疗HIV/AIDS的临床疗效及其临床应用的安全性,并探讨其可能的作用靶点与机制。方法采用随机、盲法、安慰剂对照的临床试验,将符合纳入标准的HIV/AIDS患者,随机分为治疗组及对照组,治疗组给予免疫1号方联合HAART治疗,对照组给予免疫1号方安慰剂联合HAART台疗,观察周期为6个月。于疗前,疗后1月、3月及6月收集患者实验室检查资料（CD4+T细胞及其亚群、CD8+T细胞免疫异常激活标志物CD8+CD38+T细胞及CD8+HLA-DR+T细胞、CD8+T细胞、血浆病毒载量及血尿常规、B超、胸片等安全性指标）及中医症状、体征,MOS-HIV生存质量量农积分,卡氏评分等信息,于试验结束后对上述数据进行录入并进行统计分析。结果本研究共纳入HIV/AIDS患者228例,在试验过程中,对照组中7例患者纳入不合格,1例患者死亡,11例患者未能按时随访,6例因发生不良反应停止服药,退出试验。治疗组中6例患者纳入不合格,6例患者未能按时随访,4例患荷发生不良反应停止服药,退出试验。余187例患者进入分析集。结果如下：①免疫功能疗效：两组治疗后各时点CD4+T细胞计数均较治疗前升高,但两组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗后6月,均使部分患者发生免疫重建,治疗组疗后的免疫重建有效率高于对照组,分别为71.4%,68.5%。但两者比较差异无统计学意义（P>0.05）。根据CD4+T细胞基线水平不同将患者分为三组,分别对各个基线水平的患者的免疫重建有效率进行组间比较,结果显示,治疗组能有效提高CD4+T细胞基线在200 cells/ul～350cells/ul的患者的免疫重建有效率,显著高于对照组（P<0.05）。对于其他CD4+T细胞基线水平的患者,两组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。根据年龄大小及病程长短的不同,分别对各个年龄阶段及病程的患者进行组间比较,结果显示,对于任何年龄阶段及病程的患者,两组间的免疫重建有效率无显著差异（P>0.05）。基于生存分析统计技术的两种疗法起效时间的比较显示,尽管两种治疗方法重建患者免疫功能的起效时间无显著差异（P>0.05）,但相对于对照组,治疗组的免疫重建时间有提前的趋势。对两组患者治疗前后CD4+T细胞纯真及记忆性T细胞亚群的分析结果显示,治疗组能显著提高患者的记忆性T细胞,与对照组比较差异显著（P<0.05）。而对纯真T细胞计数的影响,两组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。两种治疗方法对患者的CD8+T细胞的影响无显著性差异（P>0.05）。②免疫异常激活疗效：两组治疗后,免疫异常激活标志物水平均较治疗前显著降低,但治疗后3月,组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后6月,组间比较差异显著（P<0.05）,表现为治疗组的CD8+HLA-DR+T细胞计数的显著降低,但仍高于HIV阴性健康人。③病毒载量疗效：两组治疗后,病毒载量水平均显著降低,但组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。④症状、体征疗效：两组治疗后均使部分患者的症状、体征得到改善、减轻甚至消失。组间比较,治疗后1月、3月差异无统计学意义（P>0.05）,治疗后6月统计学差异极显著（P<0.01）,且治疗组疗效优于对照组。对于单项症状而言,治疗组在改善患者纳呆、腹泻等症状时优于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）；而在改善其他症状、体征方面,两者差异无统计学意义（P>0.05）。⑤生存质量疗效：两组治疗后MOS-HIV量表总积分均较治疗前升高,但组间比较差异不显著（P>0.05）。对于各个领域而言,在精力及健康感受两个领域,治疗组积分显著高于对照组（P<0.05）,其他领域两组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。⑥卡氏评分疗效：两组治疗后各时间点均有部分患者的卡氏评分得到改善,但组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。⑦安全性指标分析：试验期间两组均有不同数量的患学发生不良事件,组间比较差异无统计学意义（P>0.05）,其他安全性指标两组治疗前后均未见明显异常。结论（1）免疫1号方联合HAART治疗HIV/AIDS,可显著促进部分患者（CD4+T细胞基线在200cell/ul～350cell/ul之间）的免疫重建,并可提高患者的记忆性T细胞计数,降低患者的免疫异常激活状态,而免疫异常激活的改善可能是免疫1号方提高HIV/AIDS患者免疫功能、促进机体免疫重建的作用机制之一。（2）免疫1号方联合HAART可有效改善HIV/AIDS患者的症状、体征,特别是对纳呆、腹泻等消化系统的症状作用较显著。（3）免疫1号方联合HAART可提高HIV/AIDS患者的生存质量,显著改善患者的精力状况及健康感受。（4）免疫1号方联合HAART治疗HIV/AIDS,毒副作用小,临床应用较为安全。
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