聚磷酸酯嵌段共聚物的合成及其作为药物载体的研究

论文摘要

药物输送系统能够减少药物降解及损失,降低药物副作用,提高生物利用度,因而对它的研究越来越受到广泛的重视。两亲性生物相容性可降解高分子由于其独特的结构,可以在水中自组装,形成各种形式的聚集体,如胶束、囊泡等。这些聚集体可以包载药物分子,并逐渐成为药物输送载体的重要研究领域。聚磷酸酯是一种生物相容性好、易修饰和官能化的生物可降解高分子,在医用生物材料领域有着广泛的应用,是一种优良的药物载体材料。本文基于聚磷酸酯材料,成功合成了一系列两亲性共聚物,对其组成和结构作了表征,并研究了其在水溶液中的自组装行为;以紫杉醇为模型药物,研究了其对疏水性药物的装载和释放性质。具体工作内容如下:第一,以异辛酸亚锡为催化剂,4-臂星形聚己内酯（ssPCL）为大分子引发剂,通过环状磷酸酯单体的开环聚合反应合成了一系列4-臂星型两亲性嵌段共聚物（ssPCL-PEEP）。通过改变引发剂和单体投料比调节聚合物的组成,并利用凝胶渗透色谱（GPC）、NMR和FT-IR等进行了表征。以重水为溶剂的1H NMR谱和荧光探针法证明这些两亲性共聚物在水溶液中自组装成以PCL为核、PEEP为壳的胶束,其临界胶束浓度约在5.74×10-4 g L-1到3.87×10-3 g L-1之间。研究了ssPCL-PEEP对疏水性抗肿瘤药物紫杉醇的包载及释放,其载药量在1.62%-3.46%之间;在药物释放的初期有微弱的“暴释”现象,随着时间的延长,药物释放速率相对变慢,在400 h后释放达到平衡,药物累积释放量达到总量的70%。此外,体外细胞毒性试验显示这一系列星型聚合物胶束具有良好的生物相容性。该星型聚合物胶束在疏水性药物输运载体领域上有潜在应用前景。第二,以异辛酸亚锡为催化剂,聚羟基丁酸酯（PHB-diol）为大分子引发剂,通过环状磷酸酯单体的开环聚合反应制备了一系列生物可降解的两亲性三嵌段共聚物聚磷酸酯-聚羟基丁酸酯-聚磷酸酯（PEEP-b-PHB-b-PEEP）。通过GPC、1H NMR、13C NMR和31P NMR对嵌段共聚物的化学结构进行表征,实验结果表明可以通过引发剂和单体投料比来控制聚合物的组成。以荧光探针技术、透射电子显微镜（TEM）、1H NMR和动态光散射分析证明了聚合物在水溶液可以形成直径50-200 nm左右的以PHB为核、PEEP为壳的球状胶束。临界胶束浓度约为5×10-3-30×10-3 g L-1之间。选用紫杉醇为模型药物,研究了聚合物胶束对疏水性药物的包载及释放行为:聚合物的药物包载量DLC%在0.117-4.62%之间;聚合物胶束可以延缓紫杉醇的释放,在释放初期,有“暴释”现象的出现,随着时间的延长,药物释放速率相对变慢,300 h后释放达到平衡,累积释放量约为70%。此外,体外细胞毒性实验显示这一系列两亲性三嵌段共聚物胶束具有良好的生物相容性。第三,研究了上述两亲性三嵌段聚合物PEEP-b-PHB-b-PEEP的结构和性能关系。广角X射线衍射和FT-IR分析实验结果表明含有PEEP组分较高的聚合物呈现非晶状态,并且结晶度下降。偏光显微镜观察聚合物PEEP-b-PHB-b-PEEP在熔融结晶过程,随者引入PEEP链长的增加,形成球晶的尺寸减小,个数增多,且条纹更加不明显。热重分析表明PEEP-b-PHB-b-PEEP相比纯PHB的分解温度有所降低。第四,对含羟基侧基的嵌段共聚物聚己内酯-聚磷酸酯（PCL-b-PHEP）进行糖基接枝修饰,侧链上接枝D-葡萄糖基,制备了聚合物PCL-b-PHEP-g-GA。通过1H NMR表征了其化学结构及组成。葡萄糖基的接枝率通过改变羟基活化的数目进行调节。聚合物在水中可组装成胶束结构的聚集体,其临界胶束浓度在0.08-0.13 g L-1之间,且随着接枝糖基的数目的增多而增大。采用紫杉醇为模型药物包载到聚合物中,其DLC%在1.4-2.46%之间;在释放初期,有“暴释”现象的出现,随着时间的延长,药物释放速率相对变慢,300 h后释放达到平衡,此时约有70%的药物释放。葡萄糖基与伴刀豆素蛋白（Con A）相互作用,使PCL-b-PHEP-g-GA胶束与Con A形成复合体。实验结果表明,PCL-b-PHEP-g-GA不仅是药物输送的良好载体,也可用作为模型研究配体-受体相互作用。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 绪论
• 1.1 生物可降解高分子药物输送体系的研究进展
• 1.1.1 药物输送体系的概念
• 1.1.2 生物可降解高分子
• 1.2 可降解高分子在药物输送体系的应用
• 1.2.1 高分子胶束作在药物输送中应用
• 1.2.2 高分子囊泡在药物输送中应用
• 1.2.3 高分子凝胶在药物输送中的应用
• 1.3 聚磷酸酯作为药物载体的研究
• 1.3.1 聚磷酸酯的化学结构和合成方法
• 1.3.2 聚磷酸酯在药物输送中的应用
• 1.4 本论文研究目的和内容
• 第二章 星型嵌段共聚物聚己内酯-聚磷酸酯的制备及其作为药物载体的研究
• 2.1 引言
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 原料与试剂
• 2.2.2 大分子引发剂 4-臂星型聚己内酯（ssPCL）的合成
• 2.2.3 4-臂星形嵌段聚合物（ssPCL-PEEP）的合成
• 2.2.4 聚合物的表征
• 2.2.5 聚合物胶束的制备
• 2.2.6 聚合物载药胶束的制备
• 2.2.7 HPLC对紫杉醇浓度的分析
• 2.2.8 聚合物载药胶束的体外释放行为的研究
• 2.2.9 胶束溶液的临界胶束浓度的测定
• 2.2.10 胶束粒径和表面电势的测定
• 2.2.11 透射电子显微镜
• 2.2.12 生物相容性分析
• 2.3 结果和讨论
• 2.3.1 ssPCL-PEEP聚合物的合成和表征
• 2.3.2 ssPCL-PEEP聚合物胶束结构的表征
• 2.3.3 生物相容性测试
• 2.3.4 ssPCL-PEEP胶束对紫杉醇载药和体外释放行为的研究
• 2.4 结论
• 第三章 聚磷酸酯-聚β-羟基丁酸酯-聚磷酸酯三嵌段共聚物的合成及其作为药物载体的研究
• 3.1 引言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 原料与试剂
• 3.2.2 大分子引发剂聚羟基丁酸酯（PHB-diol）的合成
• 3.2.3 聚合物的合成
• 3.2.4 聚合物胶束及载药胶束的制备
• 3.2.5 载药胶束体外释放药物行为的研究
• 3.2.6 聚合物的表征
• 3.2.7 胶束溶液的临界胶束浓度的测定
• 3.2.8 胶束粒径和表面电势的测定
• 3.2.9 透射电子显微镜
• 3.2.10 生物相容性分析
• 3.2.11 HPLC 分析对紫杉醇浓度的测试
• 3.3 结果和讨论
• 3.3.1 三嵌段聚合物的合成和表征
• 3.3.2 胶束结构的表征
• 3.3.3 聚合物胶束生物相容性的测试
• 3.3.4 聚合物胶束对紫杉醇载药和体外释放行为的研究
• 3.4 结论
• 第四章 聚磷酸酯-聚β-羟基丁酸酯-聚磷酸酯三嵌段共聚物的物理性质研究
• 4.1 引言
• 4.2 实验部分
• 4.3 结果和讨论
• 4.3.1 嵌段共聚物的结晶性能
• 4.3.2 嵌段共聚物的热性质
• 4.4 结论
• 第五章 接枝葡萄糖的聚磷酸酯嵌段聚合物及其性能研究
• 5.1 引言
• 5.2 实验部分
• 5.2.1 原料和试剂
• 5.2.2 聚合物PCL-b-PHEP-g-GA的合成
• 5.2.3 PCL-b-PHEP-g-GA的表征
• 5.2.4 PCL-b-PHEP-g-GA的临界胶束浓度测定
• 5.2.5 胶束粒径和表面电势的测定
• 5.2.6 透射电子显微镜
• 5.2.7 PCL-b-PHEP-g-GA和蛋白质的相互作用
• 5.3 结果和讨论
• 5.3.1 PCL-b-PHEP-g-GA的合成和表征
• 5.3.2 PCL-b-PHEP-g-GA水溶液中自组装行为的研究
• 5.3.3 PCL-b-PHEP-g-GA 和 Con A 相互作用的研究
• 5.3.4 PCL-b-PHEP-g-GA 载药及药物释放行为的研究
• 5.4 结论
• 参考文献
• 致谢
• 在读期间发表的学术论文