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摘要：慢性乙型肝炎治疗的目标是最大限度地长期持续抑制或清除乙肝病毒，减轻肝细胞炎症坏死及其所致的肝纤维化，延缓疾病进展，减少肝硬化、原发性肝细胞癌及其并发症的发生。
关键词：慢性乙型肝炎；最佳治疗；策略
慢性乙型肝炎（简称慢性乙肝）是当前最严重的健康问题之一，全球目前有4.5亿慢性乙型肝炎病毒感染者，其中约75%分布在亚太地区。慢性乙型肝炎的预后不良，可发展为肝硬化和原发性肝癌，全球每年平均有100多万人死于乙型肝炎病毒感染的相关疾病，是疾病死因的第七位。长期以来，许多基础和临床学者对治疗慢性乙型肝炎的研究进行了不懈的努力，对有效的治疗药物和方法也达成共识，但均未取得突破性进展，进一步的深入研究仍是当务之急，医务工作者更负有义不容辞的责任。
慢性乙型肝炎的发病机制复杂，仍未完全阐明，但病毒持续复制和抗体免疫清除反应是发病的两个基础因素，抗病毒治疗是治疗慢性乙型肝炎的主要手段，现已达成共识。治疗慢性乙型肝炎的基本目标就是清除或永久抑制乙型肝炎病毒的复制，从而终止或减轻肝脏炎症和坏死。
鉴于迄今还没有一种可靠的治疗方法能完全达到以上目标，因此对慢性乙型肝炎的短期治疗目标是力图减轻肝炎活动性，预防肝功能失代偿和促使HBeAg消失，HBV-DNA阴转，ALT复常；长期治疗目标是防止肝炎复发，预防进展为肝硬化和肝癌，延长患者的生存期。为了达到此目的，目前的免疫控制、结合抗病毒治疗，是治疗慢性乙肝的最佳治疗策略。
1慢性乙肝取得免疫控制的重要性
国外学者认为：从慢性乙肝的发病机制来看，乙肝病毒之所以持续感染，主要是机体缺乏有效的免疫控制，如果调动了有效的抗HBV的免疫力，被感染细胞有可能获得持续清除。为达到慢性乙肝治疗的最理想目标-HBsAg血清转换，单纯抑制病毒是不够的，必须同时提高抗HBV的免疫力。
乙肝的自然史表明，乙肝病毒感染的转归取决于机体对HBV的免疫反应，如95%的成年人自动清除病毒。然而90%新生儿将出现慢性感染，其中25%的人将会发展为终末期肝病甚至导致肝癌。
急性自限型乙型肝炎病毒感染的清除中，患者体内存在HBV特异性的T细胞反应，而在慢性乙型肝炎病人中，T细胞反应微弱或者监测不到，树突样细胞的功能受损，说明急性期免疫功能较强的人自然恢复较快、较好。
免疫力应在控制HBV感染中作用的最直接的临床证据是国外学者在2002年进行的一次试验，研究选取了8例HBsAg阳性病人，他们均接受了骨髓移植，骨髓供者为HLA匹配的同胞兄妹，具有HBV的自然免疫力。骨髓移植6个月以后停止免疫抑制治疗，经过一过性ALT升高，8例患者中的6例获得了HBsAg清除。为了提高机体自然免疫力，达到治疗慢性乙肝血清转换，可以通过以下三个方面来改善免疫反应：（1）细胞因子治疗（如干扰素）；（2）治疗性疫苗；（3）抗原提呈细胞（APCs）的非特异性激活剂。目前采用预防接种HBsAg疫苗或免疫复合物，APCs的非特异性激活剂，具有潜在抗HBV作用。但处于临床前期阶段。细胞因子治疗，如干扰素具有良好的免疫调节作用，可以通过提高HBV特异性T细胞功能，DC功能等多途径控制HBV感染。
2慢性乙型肝炎，免疫控制及抗病毒药物联用的必要性
在慢性乙肝的治疗中，免疫控制剂治疗，是治疗慢性乙肝的前提，只有应用免疫抑制，改善机体的免疫应答，提高机体的免疫力，来自身消灭病毒，提高机体的抗病能力，使机体内的病毒处于弱势，再加上提高病毒治疗效果更加显著，我们进行临床对比，使HBeAg血清逆转40%，也观察到肝纤维化的病人，肝硬化的病人也有部分逆转。说明慢性乙肝病人血清中病毒的存在，对肝细胞的损伤持续存在，只有消灭了此种病毒，HBV-DNA转阴，减少病毒的复制，肝细胞就逐渐好转，有自身恢复的可能；如果单应用抗病毒的药物（核苷类）治疗，抗病毒的药物有部分出现耐药现象，此种现象的出现易引起治疗失败，出现肝功异常反复，肝细胞损伤就严重，应引起高度重视。
选择抗病毒治疗药物时，并不是考虑干扰素与核苷类似物哪个更好，而是怎样用最好的方式，更加合理地应用这两类药物，使病人的收益最大，通常需要经过综合考虑来选择抗病毒药物，根据干扰素的特点，可以用于那些免疫功能健全的，肝病属于代偿期的年轻患者。核苷类似物可以用于一些免疫抑制患者或者是失代偿的肝病者，或者是干扰素不应答者。
然而我国慢性乙型肝炎的治疗却极不规范，本来感染性疾病的根本治疗是清除病原体，即抗病原特异性治疗，这是一条教科书中的黄金规则，但在慢性乙型肝炎患者的治疗中却往往被忽视，而主要是应用保肝降酶药物。据最近在6所大医院的调查表明，在我国仅仅有18%左右的慢性乙型肝炎患者接受了正规的抗病毒治疗。由此可见我国慢性乙型肝炎的治疗任重而道远。
3我国慢性乙肝的治疗策略
3.1核苷/核苷酸类似物的抗病毒药物
核苷/核苷酸类似物可直接抑制逆转录酶，从而强烈抑制病毒复制。目前已被批准在临床上使用的药物有拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦。他们都是一线的抗乙肝病毒的药物。他们的共同特点是抑制病毒迅速，HBVDNA很快即降至检测线水平以下，且副作用低，患者的依从性好，因此可用于各型慢性乙型肝炎，包括肝硬化和重型肝炎。但因其不能直接影响复制模板cccDNA，并不能完全清除病毒，因此需要长期用药，随着用药时间的延长，容易产生耐药。核苷酸类似物不影响mRNA转录，故不直接抑制病毒抗原的合成，HBeAg的血清转换率很低，这也就意味着停药后容易复发。
3.2干扰素
干扰素（IFN）通过直接抑制病毒复制及通过免疫调节双重作用方式来达到抗病毒的作用。自1992年美国首次批准IFN用于治疗慢性乙型肝炎以来，在临床上治疗慢性乙型肝炎取得了一定的疗效，特别是聚乙醇化的干扰素（Peg-IFN，又称长效干扰素）的问世，使慢性乙型肝炎的治疗取得了较好的疗效。IFN除抑制病毒的核酸复制外，还通过降解病毒mRNA来抑制病毒蛋白质的合成，使患者较早地出现HBeAg的血清转换，达到停药后持续病毒学反应的后续效应，复发率低，且有一部分患者出现HBsAg的血清转换。因此IFN以其疗程可限定和疗效较稳定而成为一线的抗乙肝病毒药物。但由于其较多的副作用，特别是对骨髓的抑制作用所造成的末梢白细胞及血小板的降低，以及免疫调节在抗病毒的同时所造成的肝细胞损伤，而不适合用于肝硬化及有肝病失代偿倾向的患者。
3.3治疗性乙肝疫苗
国内开展的三项治疗性乙肝疫苗，即乙肝抗原-抗体复合物疫苗、治疗性多肽疫苗和蛋白疫苗业已获得国家食品药品监督管理局批准进入二期临床，目前正处于用药后的临床观察随访阶段。临床研究报告显示，治疗性乙肝疫苗可望打破慢性乙肝病毒感染患者最主要的免疫学反应紊乱，即对乙肝病毒及其抗原不产生免疫应答免疫耐受状态，开辟乙肝特异性免疫治疗新途径。
结论
对于年轻、免疫活动期、代偿期慢性乙肝患者，若经济条件允许应当考虑首选聚乙二醇干扰素Α-2a治疗，干扰素治疗疗程确切，以获得持续缓解，争取更高治疗目标HBeAg和HBsAg血清转换，存在干扰素禁忌证或干扰素疗效不佳的可以考虑单使用核苷类似物，以保持疾病维持缓解。总之，慢性乙型肝炎治疗的目的是阻止疾病的不断进展，防止肝病失代偿。治疗的关键是抗病毒治疗，其他治疗仅仅起到辅助治疗作用。
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