刘雨东张垚（第四军医大学第一附属医院小儿科陕西西安710032）
【摘要】新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemicencephalopathy,HIE）是新生儿期以后致残的主要原因。随着临床对HIE的研究，近年来，除了传统的治疗方法外，高压氧、低温、神经干细胞移植等技术逐渐应用于临床，为HIE的治疗及改善预后开辟了新的途径。
【关键词】新生儿缺氧缺血性脑病治疗进展
新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)是指围产期窒息引起的部分或完全缺氧、脑血流较少或暂停而导致胎儿或新生儿脑损伤。是引起新生儿急性死亡和慢性神经系统损伤的主要原因之一。围生期出现脑缺氧时，脑血流改变和脑组织代谢改变最为关键，并由此引起脑水肿、神经元死亡、出血、脑白质软化等病理变化。随着近年来对HIE的研究，治疗方法上也取得了新的认识和改进。
一、传统治疗方法
1.支持治疗①维持良好的通气、换气功能，使血气和pH值保持在正常范围。保持呼吸道通畅，吸痰，重症患儿气管插管后使用新生儿复苏气囊辅助呼吸，酌情使用氧疗；应用5%碳酸氢钠纠正酸中毒,力争24h使血气和pH恢复正常。②维持循环系统正常功能，维持各脏器血流灌注，使心率及血压保持在正常范围。出现循环衰竭可用多巴胺5-10μg/(kg?min)持续静滴，也可加用多巴酚丁胺。③维持血糖水平在正常高值，保证足够热量，维持电解质平衡，及时测定血糖、血钠、血钾及血钙,维护内环境稳定。
2.控制惊厥苯巴比妥是常用镇静剂，但其用量差异很大。新生儿镇静剂量一般为5-10mg/(kg?次)，根据新生儿药代动力学的特点，认为首剂苯巴比妥负荷量为20-30mg/kg，以后的维持量为5mg/(kg?d)，频繁惊厥>3次或呈持续状态,可用负荷苯巴比妥控制,必要时再用地西泮辅助之。
3.脑水肿的治疗发生中等以上脑水肿最早出现颅内压增高症状是在出生后4h，临床表现除前囟膨隆外，尚缺乏其他特异表现，而惊厥瞳孔扩大或缩小等表现为重症患儿的脑干症状，脑水肿的治疗应力争在短时间内使脑压有明显下降。甘露醇由于有降低颅压及提高脑灌注的作用,仍列入颅内压增高时常规治疗措施。有报道，在生后2h前，早期使用较以后应用者可产生较好的神经系统预后。
4.自由基产生抑制剂和自由基清除剂缺氧缺血期间，机体可通过多种途径产生过量的自由基,超过了机体有限的自由基清除能力，致使细胞遭受自由基攻击而导致死亡。维生素E和维生素C均为自由基清除的抗氧化剂,可中断脂质过氧化过程的链式反应,制止脂质过氧化作用。
二、最新治疗方法
1.高压氧迅速纠正缺氧是早期预防HIE引起后遗症的关键，高压氧的作用机制在于迅速提高肺泡内的氧分压及脑组织的氧饱和度，从而纠正脑细胞缺氧引起的代谢紊乱，改善脑细胞的功能，以提高新生儿缺氧缺血性脑病的治疗效果。有研究表明高压氧可以改善缺氧缺血性脑病患儿的行为能力和被动肌张力，并可能对其改善远期预后、防止和减轻伤残产生积极的影响。[1]张路等[2]报道，高压氧治疗HIE患儿新生儿期疗效优于对照组，治疗组的中重度的总有效率分别为78.6%和56.3%,对照组的中重度的总有效率分别为46.7%和33.3%,治疗组的疗效明显好于对照组,统计学差异明显(P<0.05)。在做好支持和对症治疗的同时，配合高压氧治疗，能降低HIE患儿的早期病死率，提高治疗效果。对治疗有效的患儿进行3个月至12个月的随访观察结果,治疗组后遗症发生率亦低于对照组，差异有显著性。高压氧治疗不仅能提高血氧分压，增加血氧含量及氧弥散，直接纠正了脑缺氧，同时高压氧可使脑血管收缩，减少血流和毛细血管渗出，纠正酸中毒，降低颅内压，切断脑缺氧和脑水肿的恶性循环，减轻脑组织的损伤，有利于受损脑组织的恢复。特别是对出生后24h内的新生儿，因其脑组织代谢最旺盛，脑的耗氧量占全身耗氧量的一半，但脑内糖元很少，葡萄糖及氧全靠脑血液循环供应，脑供氧状况的改善就显得尤为重要[3]。
2.低温20世纪80年代,Busto首先报道了轻度低温(33℃)对脑缺血神经元有显著的保护作用。此后,低温脑保护的治疗作用在颅脑创伤和脑血管疾病中的应用得到了广泛的关注。
2.1亚低温的神经保护作用机制
2.1.1降低脑细胞代谢和减少细胞毒素聚集亚低温降低了脑对葡萄糖和氧的代谢速率[4,5],减少了缺血期间ATP的丢失和乳酸堆积,阻断或延迟继发性能量衰竭的发生,从而进一步降低细胞毒素(如兴奋性神经递质、钙离子、自由基、一氧化氮、炎性介质等)大量聚集,起到保护神经和减轻神经元凋亡的作用[6]。
2.1.2抑制神经元凋亡有证据证明亚低温通过调控p53、Bcl-2、Bax以及天冬氨酸蛋白酶等凋亡相关基因的表达,抑制细胞凋亡而达到神经保护作用[7]-[12]。
2.1.3其他神经保护作用亚低温还可以保护血脑屏障,减轻脑水肿[13];减少脑细胞结构蛋白的破坏,促进脑细胞结构和功能的恢复;改变脑缺血后各种酶的活性,减轻缺血性神经元损伤;调节损伤后钙调蛋白激酶Ⅱ和蛋白激酶的活性,促进缺血再灌注后期蛋白质的合成。
曹兆兰等[14]使用全身亚低温（鼻咽部温度维持在33～34℃，直肠温度维持在33～34℃持续72h后复温），治疗新生儿HIE无严重的不良反应，对减轻或预防后遗症，提高生存质量有很好的临床疗效。姜春明等[15]，选择性头部降温治疗HIE，显示亚低温治疗组明显高于对照组，表明亚低温作为一种安全、有效、经济、方便的治疗HIE的方法。
目前，亚低温疗法尚处于临床试验阶段，投入到大规模的临床治疗中仍需要相当长时间的努力。HIE的亚低温疗法具有广阔的前景，随着对HIE病理生理和亚低温神经保护机制的深入研究以及临床应用经验的积累，亚低温有可能成为治疗新生儿HIE的主流。
3.神经干细胞移植
人们长久以来一直认识的，神经的通路是固定不可变的，神经只有可能死亡，不能再生。但是，随着神经科学的发展，特别是神经干细胞的研究，近年来，科学家发现成人的中枢和外周神经系统中都有神经干细胞的存在，神经干细胞的研究近年来成为脑科学研究的重要领域。神经干细胞(neuralstemcells,NSCs)是具有增殖和自我更新能力的细胞,在一定条件下可诱导分化成神经元、星型胶质细胞及少突胶质细胞[16]。神经干细胞移植治疗中枢神经系统(CNS)疾病,不论是在动物实验还是临床研究都取得了长足的进展，是治疗CNS损伤性疾病最有前景的治疗方法之一[17]-[19]。
临床应用较多的是治疗帕金森病。Lindvall等[20]-[22]将来源于人胎儿中脑组织的多巴胺神经元移植至帕金森病患者纹状体中，植入的多巴胺神经元能与宿主脑细胞整合,起到神经元替代作用,在宿主脑内发挥作用,改善患者运动功能。并发现60岁以下患者在移植后1年,更多患者在2-3年出现临床运动功能改善。而60岁以上患者疗效不佳，这一发现，可能于患者年龄有关。
神经干细胞(neuralstem/precursorcell,NSCs)移植治疗脑中风、脑梗死亦取得较好疗效。Kondziolka等[23]将来源于人畸胎瘤细胞系NT-2的神经前体细胞移植至12例中风患者梗死灶，其中6例患者移植区代谢明显增强，卒中评分量表亦较术前明显提高，未发现移植相关血清学及影像学不良反应，说明NSCs移植可有效改善脑梗死伴运动障碍。
NSCs移植已用于帕金森病、缺血性中风等的临床治疗，新生动物NSCs移植研究结果表明，新生动物移植后植入细胞能更广泛迁移、纤维投射及分化,改善宿主神经运动功能[24，25]。entlage等[26,27]发现与成年动物NSCs移植相比，植入新生动物脑内的NSCs能广泛迁移,改善由损伤所致的功能异常。由于胚胎及出生后脑发育过程中，脑的内环境主要是神经营养因子的表达占优势,其生长抑制因子的表达明显低于成年动物。可见新生动物移植内环境明显优于成年动物，能取得较成年动物好的移植效果，提示NSCs移植在儿科CNS疾病治疗中具有巨大的潜能。栾佐等[28]进行首例重度缺氧缺血性脑病(HIE)后遗症患儿的人NPCs移植,术后患儿神经运动功能在短时间内明显改善。但长期疗效还在进一步观察中。NSCs移植在中短期疗效显著,但目前在儿科临床研究例数尚少、观察时间尚短,需进一步研究。
4.神经营养/生长因子(BDNF)Han等[29]研究认为，神经营养素可通过激活细胞内不同的信号途径来发挥神经保护作用。BDNF在动物体内实验中也可能发挥神经保护作用。Almli等[30]对脑缺氧缺血7日龄大鼠的研究发现，侧脑室注射BDNF可显著减轻缺氧缺血所致神经元的丧失，改善大鼠的空间认知/记忆能力。实验证实，在HIE的高兴奋阶段后,有内源性神经营养/生长因子的表达增加，这可能是一种内源性的神经保护机制。因此，应用外源性神经营养/生长因子改善神经细胞周围环境，抑制细胞凋亡、维持细胞成活、促进受损细胞的修复和再生的研究已日益受到重视。其中研究较多的是碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和胰岛素样生长因子(IGF-1)。然而，由于此类药物分子量很大，就其能否通过血脑屏障到达病变部位存在较大的争议。已有研究发现IGF-1的降解产物GPE(含3个氨基酸)能够透过血脑屏障，值得临床进一步研究。近年来研究发现,促红细胞生成素EPO及其受体(EPO-R)在机体缺氧时也发挥重要作用，提示体外供给EPO具有神经保护作用。然而，关于外周给药后EPO能否有效通过血脑屏障尚有争议，有学者在用EPO预防早产儿贫血的新生儿脑脊液中未检测到EPO浓度的升高，但其他研究组报道在外周给药后EPO能够有效通过血脑屏障。因此，EPO的应用有望成为新生儿脑损伤的一条新的治疗途经。
综上所述，随着对HIE发病机制研究的不断深入，一些药物和非药物性的潜在治疗措施已初露端倪，许多动物实验和前临床研究正在深入开展，尤其是低温治疗与神经干细胞移植治疗的研究。目前亚低温疗法尚处于临床试验阶段,投入到大规模的临床治疗中仍需要相当长时间的努力；NSCs移植治疗新生儿HIE具有广阔的前景，但什么是最佳细胞来源,如何解决移植可能存在的慢性排斥反应及移植安全性问题还有待在实际工作中进一步探索、研究。总之，随着现代医学的发展，亚低温及神经干细胞移植必定将会成为治疗新生儿缺氧缺血性脑病的主流。
参考文献
[1]曾雪梅，谢佐卿，陈丹.高压氧治疗新生儿缺氧缺血性脑病疗效观察及护理现代临床护理2009．8（2）38-39
[2]高压氧治疗新生儿缺氧缺血性脑病疗效观察，临床和实验医学杂志2009.3（8），35-36
[3]兰海波，范胜岐，王芳，中国初级卫生保健2009年5月第23卷第5期（总第281期）140
[4]SuttonLN,ClarkBJ,NorwoodCR,etal.Globalcerebralischemiainpigletsunderconditionsofmildanddeephypothermia[J].Stroke,1991,22(12):1567-1573.
[5]KaderA,FrazziniVI,BarkerCJ,etal.Effectofmildhypothermiaonnitricoxidesynthesisduringfocalcerebralischemia[J].Neuro-surgery,1994,35(2):272-277.
[6]王来栓,于立君,邵肖梅.亚低温减轻新生大鼠缺氧缺血脑细胞凋亡的作用及机制研究[J].中国当代儿科杂志,2007,1(9):37-41.
[7]MaclellanCL,DaviesLM,FingasMS,etal.Theinfluenceofhypothermiaonoutcomeafterintracerebralhemorrhageinrats[J].Stroke,2006,37(5):1266-1270.
[8]曹兆兰，刘海樱*，徐英美等，全身亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病的临床观察南京医科大学学报第29卷第1期2009年1月114-116