林可—庆大霉素复方注射液在猪体内的血药动力学特征

论文摘要

猪链球菌病是由致病性链球菌引起的一种细菌性人畜共患的急性、热性传染病,不仅可致猪脑膜炎、关节炎及心内膜炎等,还可感染特定人群,引起发病甚至死亡。近年来,国内猪链球菌病的发生率呈上升趋势,严重威胁着养猪业的发展和人类的身体健康,特别是猪链球菌2型引起的猪链球菌病已经成为继禽流感、SARS、尼帕病等之后再次引起全球密切关注和公共卫生关切的一种重要的疫病。由于猪链球菌血清型较多,耐药谱广且耐药性受到血清型和地区差异的影响,因此寻求新的联合用药技术,增加药物疗效、抑制耐药菌株的产生,已经成为国内外治疗猪链球菌病的主要研究方向。由东北农业大学研制的林可-庆大霉素复方注射液是专门用于治疗猪链球菌病的复方抗生素制剂。它由有效量的盐酸林可霉素和硫酸庆大霉素组成,主要用于治疗断奶仔猪链球菌感染。已有体外药效学研究表明将盐酸林可霉素和硫酸庆大霉素合用可显著提高治疗猪链球菌病的疗效,并能减少耐药反应的发生和降低毒副反应,但是目前尚不清楚联合用药后两种药物在体内的作用效果,因此将展开本实验对林可-庆大霉素复方注射液在猪体内血液药物代谢动力学特性的研究。将18头断奶仔猪分成3组,并分别颈部肌肉同剂量注射林可-庆大霉素复方注射液、林可霉素注射液和庆大霉素注射液。在不同时间点采集血样后,检测相应血药浓度并模拟药动学房室模型。通过比较复方注射液与单方注射液药动力学参数的差异及相对生物利用度的计算,研究该复方注射液两种药物联合应用的血药动力学特征,为指导临床合理用药、减少不良反应发生,确保用药安全以及防治猪链球菌病的爆发流行等提供理论依据。本研究建立了一种灵敏度高、可同时检测盐酸林可霉素和硫酸庆大霉素血药浓度的高效液相色谱法,目前关于该方面的研究尚未见报导。实验结果表明,盐酸林可霉素和硫酸庆大霉素分别在0.550μg/mL和0.3333μg/mL范围内线性关系良好,相关系数R2分别为0.9994和0.9996;猪血浆样品日内和日间分析精密度均小于5%和8%;血浆样品的回收率分别为90.85%和88.43%;方法的最低检测限分别为0.5μg/mL和0.33μg/mL。本研究将联合用药与单方给药后的达峰浓度、达峰时间、AUC和消除半衰期等药动学参数进行了比较分析。根据比较的参数分析可得:复方注射液两种药物成分联合应用改变了盐酸林可霉素的体内药动学特征,使得其吸收速率减慢、达峰浓度降低、体内消除加快;而联合用药对硫酸庆大霉素的药动学特征影响不大,仅减慢了其吸收速率。研究了复方注射液中盐酸林可霉素和硫酸庆大霉素在猪体内的相对生物利用度。实验结果表明,硫酸庆大霉素的相对生物利用度为103.54%,而盐酸林可霉素的相对生物利用度仅为79.44%。

论文目录

• 摘要
• 英文摘要
• 1 引言
• 1.1 猪链球菌病的危害及防治措施
• 1.1.1 猪链球菌病的危害
• 1.1.2 猪链球菌病的防治措施
• 1.2 林可-庆大霉素复方注射液的理论基础
• 1.2.1 林可-庆大霉素复方注射液简介
• 1.2.2 林可霉素和庆大霉素的组成及理化性质
• 1.2.3 林可霉素和庆大霉素的应用及现状
• 1.2.4 林可霉素和庆大霉素的不良反应
• 1.3 检测方法研究进展
• 1.3.1 林可霉素检测方法
• 1.3.2 庆大霉素检测方法
• 1.4 药物代谢动力学研究进展
• 1.4.1 林可霉素药动学
• 1.4.2 庆大霉素药动学
• 1.5 高效液相色谱检测两种药物的研究进展
• 1.5.1 样品处理方法
• 1.5.2 林可霉素 HPLC 检测法
• 1.5.3 庆大霉素 HPLC 检测法
• 1.6 本实验研究的目的和意义
• 2 材料与方法
• 2.1 材料
• 2.1.1 药品与试剂
• 2.1.2 主要溶液的配制
• 2.1.3 仪器和设备
• 2.1.4 试验动物
• 2.2 试验方法
• 2.2.1 血浆中林可霉素的测定
• 2.2.2 血浆中庆大霉素的测定
• 2.2.3 动物试验
• 2.2.4 数据处理
• 2.2.5 相对生物利用度计算
• 3 结果与分析
• 3.1 盐酸林可霉素血药浓度检测方法的确定
• 3.1.1 血药浓度标准曲线的建立
• 3.1.2 方法的专属性
• 3.1.3 精密度和准确度试验
• 3.1.4 方法的回收率
• 3.1.5 灵敏度的测定
• 3.2 硫酸庆大霉素学血药浓度检测方法的确定
• 3.2.1 血药浓度标准曲线的制备
• 3.2.2 方法的专属性
• 3.2.3 精密度和准确度试验
• 3.2.4 方法的回收率
• 3.2.5 灵敏度的测定
• 3.3 血药浓度及药时曲线
• 3.3.1 血药浓度
• 3.3.2 药时曲线及拟合药动学模型
• 3.4 药动学试验结果
• 3.4.1 复方注射液的药动学试验结果
• 3.4.2 盐酸林可霉素药动学试验结果
• 3.4.3 硫酸庆大霉素药动学试验结果
• 3.5 相对生物利用度的计算
• 4 讨论
• 4.1 盐酸林可霉素血药浓度的 HPLC 检测法
• 4.1.1 色谱条件的选择
• 4.1.2 样品处理方法的优化
• 4.1.3 盐酸林可霉素的检测方法学
• 4.2 硫酸庆大霉素血药浓度的 HPLC 检测法
• 4.2.1 HPLC 分析方法的确定
• 4.2.2 色谱条件的选择
• 4.2.3 样品处理方法的优化
• 4.2.4 硫酸庆大霉素检测的方法学
• 4.3 药动学特性研究
• 4.3.1 复方注射液的药动学特性
• 4.3.2 复方注射液和盐酸林可霉素注射液在猪体内的药动学比较
• 4.3.3 复方注射液和硫酸庆大霉素注射液在猪体内的药动学比较
• 4.3.4 复方注射液的相对生物利用度
• 5 结论
• 致谢
• 参考文献
• 攻读硕士学位期间发表的学术论文