咪达那新的合成设计与结构表征

论文摘要

膀胱过度活动症是现代医学常见的一种慢性尿路功能障碍。随着社会竞争加剧以及老年化趋势的来临,膀胱过度活动症患者逐渐增加,严重影响患者的生理和心理健康降低生活质量。据世界卫生组织估计,全球约有百分之四十人不同程度地受到此病困扰。随着人们生活要求的提高,膀胱过度活动症越来越引起医生和患者的重视。目前国内针对该病的治疗方法较多,其中以药物治疗为主。但多数药物的疗效不是太好。咪达那新是由日本开发的具有高度膀胱选择性药物,于2007年上市。该药的竞争优势在于具有抑制膀胱平滑肌收缩和抑制乙酰胆碱游离双重作用,不良反应小,能够满足日益增多的临床需求。本文通过一系列先导化合物合成目标产物,针对咪达那新的结构以及特性,对合成路线进行了设计和筛选,减少合成过程中的副反应,并且提高了产率。我们先通过反应得到的2-甲基咪唑、溴乙基二苯乙腈等中间化合物,再经过一系列加成反应制得了目标化合物。实验中结合国内外合成的经验,对比实验路线优化合成条件。选择一条经济、简单路线合成了咪达那新半成品。再通过水解反应得到目标化合物。最后通过紫外、红外光谱,核磁共振以及X射线粉末衍射等现代仪器分析手段确认其结构为4-（2-甲基-1H-咪唑-1-基）-2,2-二苯基丁酰胺。咪达那新于上世纪申请十年专利保护,今年专利即将到期。目前国内诸多公司竞相研究、申报生产销售权,该药即将进入中国市场。本课题以合成及分析为主线,为咪达那新的生产、研究、质量控制、结构鉴定等方面的研发提供了参考。

论文目录

• 中文摘要
• ABSTRACT
• 第1章 绪论
• 1.1 膀胱过度活动症研究进展
• 1.2 膀胱过度活动症的发病机理
• 1.2.1 神经源性或神经相关性理论
• 1.2.2 肌源性或肌肉相关性理论
• 1.2.3 自主性膀胱理论
• 1.2.4 其他的病因
• 1.3 膀胱过度活动症的治疗研究进展
• 1.4 咪达那新研究现状
• 1.5 咪达那新的作用机理
• 1.6 咪达那新在治疗膀胱过度活动症中研究意义及价值
• 1.7 现代仪器分析在药物研究中的作用
• 第2章 咪达那新的设计与合成
• 2.1 目标化合物的设计及化合物列表
• 2.2 目标化合物的合成路线选择
• 2.2.1 中间体的合成路线
• 2.2.1.1 中间体4-溴-2,2-二苯基丁腈的合成
• 2.2.2 目标化合物的合成路线选择
• 第3章 实验部分
• 3.1 实验仪器
• 3.2 实验材料
• 3.3 中间体的制备
• 3.3.1 4-溴-2,2-苯基丁腈的合成
• 3.3.2 4-（2-甲基-1-咪唑基）-2,2-二苯基丁腈的合成
• 3.4 目标化合物的制备：4-（2-甲基-1-咪唑基）-2,2-二苯基丁酰胺（咪达那新）合成
• 第4章 咪达那新的结构确证
• 4.1 仪器与试剂
• 4.2 咪达那新结构测定
• 4.2.1 元素分析
• 4.2.2 热分析
• 4.2.3 X射线粉末衍射分析
• 4.2.4 紫外吸收光谱分析
• 4.2.5 红外光谱分析
• 4.2.6 核磁共振光谱分析（碳氢原子位置标记见图1）
• 4.2.7 质谱分析
• 第5章 结论
• 附录
• 参考文献
• 在读期间发表的学术论文及研究成果
• 致谢