论文摘要
阿霉素（Doxorubicin,DOX）属于蒽环类抗生素,在肿瘤的化学治疗中占有重要地位。然而,DOX严重的心脏毒性限制了其临床应用。因此,研发一种疗效确切、给药方便、价格适中的DOX化疗心肌保护剂具有重要的实际意义。去铁酮（Deferiprone,DEF）作为一种口服有效的铁离子络合剂,具有给药方便、价格低廉的优点。体内外研究显示,DEF对蒽环类抗肿瘤药物所致的心肌毒性有预防作用,但目前尚未见有DEF对DOX抗肿瘤作用影响及其缓释制剂研究的相关文献报道。有鉴于此,本课题首先在细胞水平和整体动物水平上考察DEF对DOX抗肿瘤作用的影响,为DEF的给药剂量和给药方式提供依据,接着采用外翻肠囊法考察去铁酮在肠道中的吸收特性,然后根据其肠吸收特性选择合适的辅料进行单因素考察,通过均匀设计优化缓释片的处方,最后采用双交叉试验方案选用Beagle犬进行体内评价。实验结果表明,（1）在细胞水平上,DEF在保护正常细胞的同时确实会干扰DOX的抗肿瘤作用,但其保护作用强于干扰作用。结果同时提示,当DOX浓度在体内达到8～16μmol/L之间时给予低浓度DEF,既可拮抗DOX的心肌毒性,又可减小对DOX抗肿瘤作用的干扰。（2）我们建立了荷瘤BALA/c-nu/nu裸小鼠模型,进一步考察了DEF不同浓度及给药时间对DOX抗肿瘤作用的干扰和心脏毒型的保护,结果显示DEF在体内能够预防DOX的心脏毒性,且DEF低浓度组和延迟给药组在体内不干扰DOX的抗肿瘤作用。（3）肠吸收试验结果表明,DEF主要以被动扩散的方式在各肠段转运吸收,并且吸收没有部位特异性,P-gp抑制剂对去铁酮在各肠段中的吸收均无显著影响,提示DEF可制成12h缓释制剂。（4）通过单因素考察选择HPMC K100M和Compritol 888为骨架材料,MCC为稀释剂制备了DEF混合骨架片,经均匀设计优选的处方为::HPMC（15mg）、Compritol 888（15mg）和MCC（35mg）。根据这一优化处方制得的缓释片的DEF释放:30%＜Q2h＜35%,50%＜Q5h＜60%,Q10h＞80%。,其体外释放性能和重现性均良好。该缓释片的释药机制为药物扩散和骨架溶蚀相结合。（5）与普通片相比,该缓释片的t1/2延长,tmax和MRT明显延长（P＜0.05）,ρmax显著降低（P＜0.01）,相对生物利用度为（99.06±7.10）%。缓释片与普通片的AUC具有生物等效性,且具有明显的缓释特征。上述结果为将DEF开发成蒽环类抗肿瘤药物心肌毒性预防药物奠定了剂型基础。